Mehr Krebs-Bekämpfungskraft: Maus mit hochwirksamen Bestandteilen des menschlichen Immunsystems

Mehr Krebs-Bekämpfungskraft: Maus mit hochwirksamen Bestandteilen des menschlichen Immunsystems
Mehr Krebs-Bekämpfungskraft: Maus mit hochwirksamen Bestandteilen des menschlichen Immunsystems
Anonim

Wie kann das Immunsystem stärker gegen Krebs gemacht werden? Um diese entscheidende Frage zu lösen, haben Dr. Liang-Ping Li und Professor Thomas Blankenstein vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und der Charité – Universitätsmedizin Berlin in Deutschland zehn Jahre lang geforscht, um eine neue Methode zu entwickeln. Die Forscher modifizierten T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die antennenartigen Strukturen von T-Zellen, damit sie Krebszellen nicht mehr ignorieren, sondern sie gezielt verfolgen und erkennen.Diese Modifikation ist die Voraussetzung dafür, dass das Immunsystem Krebszellen zerstören kann.

Die Forscher entwickelten eine Maus mit einem ganzen Repertoire dieser menschlichen T-Zell-Rezeptoren mit dem Ziel, diese Rezeptoren in Zukunft für eine gezielte Immuntherapie bei Patienten zu nutzen.

Die T-Zellen des Immunsystems besitzen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren, mit denen sie Bakterien, Viren und Pilze erkennen können und die es dem Immunsystem ermöglichen, fremde Eindringlinge zu bekämpfen und zu vernichten. Gleichzeitig müssen T-Zellen aber zwischen „eigen“und „fremd“– also zwischen körpereigenen Proteinen und fremden Proteinen – unterscheiden, damit das Immunsystem körpereigenes Gewebe toleriert. Kann das Immunsystem diese Differenzierung nicht mehr vornehmen, greift es "eigene" Strukturen an, was zu Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder Multipler Sklerose führt.

Bei Krebserkrankungen scheint das Immunsystem jedoch in seiner Reaktion eingeschränkt zu sein.Krebszellen stammen aus körpereigenem Gewebe, weshalb das Immunsystem offensichtlich Schwierigkeiten hat, sie zu erkennen – und das, obwohl Krebszellen oft Antigene (vom griechischen Wort antigennan bedeutet „gegen produzieren“) besitzen, die sie als Tumorzellen erkennbar machen und pathologisch veränderte Zellen.

Professor Thomas Blankenstein und sein Forschungsteam am MDC und der Charité wollen diese Toleranz gegenüber Krebszellen brechen. In ihrer Forschung nutzten sie einen Prozess, der bei Säugetieren aus unreifen T-Zellen automatisch reife Immunzellen macht. Unreife T-Zellen besitzen noch keine T-Zell-Rezeptoren und müssen daher aus dem Knochenmark in die Thymusdrüse wandern. In dieser Drüse, die Teil des Immunsystems ist, werden die T-Zell-Rezeptorgene, mit denen die T-Zelle Antigene erkennt, einer zufälligen Genumlagerung unterzogen.

Jede der Millionen generierten T-Zellen exprimiert nur einen T-Zell-Rezeptor auf der Zelloberfläche, mit dem ein Antigen erkannt wird.Im Thymus hingegen werden alle T-Zellen, die "eigene" Strukturen erkennen, deaktiviert. T-Zellen, die spezifisch auf fremde Antigene abzielen, bleiben von diesen Toleranzmechanismen verschont. Die Maus beispielsweise entwickelt keine Toleranz gegenüber menschlichen Krebszellantigenen.

"Wahrscheinlich hat keine andere transgene Maus so viele menschliche Genabschnitte"

T-Zell-Rezeptoren (TCR) bestehen aus einer Alpha- und einer Beta-Kette. Professor Blankenstein und sein Forschungsteam vermehrten die DNA-Bausteine ​​des Menschen für diese Ketten mit Hilfe eines künstlichen Chromosoms (YAC – Hefe Artificial Chromosome) und brachten sie dann in embryonale Stammzellen der Maus ein. Insgesamt gab es ungefähr 2 Millionen DNA-Bausteine, was 2 Megabasen oder etwa 170 Genabschnitten entspricht. "Wahrscheinlich hat keine andere transgene Maus so viele menschliche Gensegmente", sagte Professor Blankenstein.

Transgene Maus mit menschlichen T-Zell-Rezeptoren

In zehnjähriger Entwicklungsarbeit züchteten die Berliner Forscher aus mit menschlicher DNA beladenen embryonalen Stammzellen transgene Mäuse, die alle möglichen menschlichen T-Zell-Rezeptoren auf ihren T-Zellen besitzen. „Diese humanen T-Zell-Rezeptoren in der Maus erkennen humane Antigene menschlicher Krebszellen. Für die Mäuse sind humane Tumorantigene fremd“, erklärt Professor Blankenstein. „Solche hochwirksamen T-Zell-Rezeptoren gibt es beim Menschen nicht. Sie werden beim Menschen zerstört, um zu verhindern, dass sie körpereigene Strukturen angreifen. Übrig bleiben nur T-Zellen mit weniger wirksamen T-Zell-Rezeptoren“, betonte er.

Die Forscher wollen diese hochaffinen menschlichen T-Zell-Rezeptoren der Maus, denen menschliche Krebsantigene fremd sind, isolieren und in die T-Zellen von Krebspatienten einschleusen. Auf diese Weise sollen die unwirksamen T-Zellen der Patienten in ihrer Wirksamkeit zur Zerstörung der Krebszellen gesteigert werden.Im Gegensatz zu einer Knochenmarktransplantation, bei der beim Empfänger viele T-Zellen des Transplantats aktiviert werden, was zu einer lebensbedrohlichen Zerstörung gesunder Zellen führen kann, ist dieser Therapieansatz sehr selektiv. Mit dieser Methode hoffen die Forscher, eine Überreaktion des Immunsystems zu vermeiden.

Ob die hochveredelten menschlichen T-Zellen aus der Maus ihre große Wirksamkeit beim Menschen bewahren, bleibt abzuwarten. Derzeit bereiten die Forscher eine erste klinische Studie vor, in der sie die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser T-Zell-Rezeptoren bei Krebspatienten testen werden.

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