Tumorsuppressor p53 verhindert das Fortschreiten des Krebses in Zellen mit falsch getrennten Chromosomen

Tumorsuppressor p53 verhindert das Fortschreiten des Krebses in Zellen mit falsch getrennten Chromosomen
Tumorsuppressor p53 verhindert das Fortschreiten des Krebses in Zellen mit falsch getrennten Chromosomen
Anonim

Zellen trennen ein Chromosom etwa alle hundert Teilungen falsch ab. Aber seien Sie nicht zu beunruhigt: Neue Forschungsergebnisse im Journal of Cell Biology zeigen, dass der Tumorsuppressor p53 das Wachstum von Zellen mit falscher Chromosomenzahl begrenzt und deren Fortschreiten zu Krebs verhindert. Die Studie erscheint am 1. Februar online.

Tumorzellen neigen dazu, Chromosomen besonders häufig falsch zu segregieren (ein Zustand, der als chromosomale Instabilität oder CIN bekannt ist), weshalb sie wahrscheinlich oft aneuploid sind (d.h., sie tragen eine anormale Anzahl von Chromosomen). Im Jahr 2008 enthüllten Sarah Thompson und Duane Compton von der Dartmouth Medical School, dass die meisten CIN in Tumorzellen durch falsche Bindungen zwischen mitotischen Spindelmikrotubuli und Kinetochoren verursacht wurden und dass die Induktion von Fehlbindungen in normalen Zellen ausreichte, um hohe Chromosomenfehlegregationen zu erzeugen. Diese Geschichte hatte jedoch einen kleinen, aber signifikanten Haken: Normale, diploide Zellen hörten auf zu proliferieren, sobald sie ein Chromosom hinzugewonnen oder verloren hatten, sodass sie sich nie in eine krebsähnliche aneuploide Zelllinie verwandelten.

Um zu untersuchen, warum normale Zellen aufhören zu proliferieren, wenn sie ihre DNA falsch trennen, konstruierten Thompson und Compton eine menschliche Zelllinie, die eine einzigartige fluoreszierende Markierung auf einem ihrer Chromosomen trägt. Dies ermöglichte es ihnen, die Zellen, die ein Chromosom falsch getrennt hatten, zu identifizieren und durch Live-Mikroskopie zu verfolgen.

Die Forscher induzierten eine Fehltrennung und suchten dann nach Zellen, die eine fluoreszierende Markierung in ihrem Genom erh alten oder verloren hatten.Diese Zellen konnten sich nicht vermehren und zeigten erhöhte Konzentrationen von p53 und einem seiner Transkriptionsziele, dem Zellzyklus-Inhibitor p21. Zellen, denen p53 fehlt, wurden nach induzierter Fehlsegregation aneuploid, was darauf hindeutet, dass der p53-Weg normalerweise dazu dient, die Vermehrung von Zellen mit ungerader Chromosomenzahl zu begrenzen.

Wie wird p53 durch Chromosomenfehlsegregation aktiviert? Thompson und Compton glauben, dass eine Veränderung der Chromosomenzahl zu einem Ungleichgewicht in der Genexpression führt, was zu einer Stressreaktion und einem Stillstand des Zellzyklus führt, der für die Vermeidung von Krebs von entscheidender Bedeutung ist. „Indem wir den Verlust von p53 mit erhöhten Raten falscher Segregation kombinieren, können wir eine diploide Zelle in etwas umwandeln, das wie eine Tumorzelle aussieht“, sagt Compton. Darüber hinaus entwickeln diese aneuploiden Zellen eine inhärente genomische Instabilität, die an echte Krebszellen erinnert, vielleicht weil eine unausgeglichene Genexpression auch Störungen der Mitose verursacht.

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Chromosomenfehlsegregation die Tumorentstehung initiiert, indem Zellen dazu gebracht werden, Tumorsuppressoren wie p53 zu verlieren.„Es ist wie eine sich selbst erfüllende Prophezeiung“, argumentiert Compton. "Wenn Sie ein Chromosom, das für p53 kodiert, falsch trennen, machen Sie die Zellen p53-defizient, sodass sie sich vermehren und mehr Chromosomen falsch trennen können."

Es gibt Umstände, unter denen Nicht-Tumorzellen eine Aneuploidie gut tolerieren, aber in den meisten Fällen kontrollieren gesunde Zellen die Chromosomenzahl genau. "Ich denke, es betrifft viele verschiedene Wege", sagt Compton. "Die nächste zu stellende Frage ist, welche Signalwege für Aneuploidie empfindlich sind und wie Tumorzellen diese Probleme überwinden?"

Referenz: Thompson, S.L. und D.A. Compton. 2010. J. CellBiol. doi:10.1083/jcb. 200905057.

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