Gen, das die Metastasierung von Brustkrebs reguliert, identifiziert

Gen, das die Metastasierung von Brustkrebs reguliert, identifiziert
Gen, das die Metastasierung von Brustkrebs reguliert, identifiziert
Anonim

Forscher des Wistar Institute haben ein Schlüsselgen (KLF17) identifiziert, das an der Ausbreitung von Brustkrebs im ganzen Körper beteiligt ist. Sie zeigten auch, dass die Expression von KLF17 zusammen mit einem anderen Gen (Id1), von dem bekannt ist, dass es die Metastasierung von Brustkrebs reguliert, genau vorhersagt, ob sich die Krankheit auf die Lymphknoten ausbreiten wird. Zuvor war die Funktion von KLF17 unbekannt.

Der Tod der meisten Brustkrebspatientinnen ist das Ergebnis von Metastasen, einem komplexen, mehrstufigen und kaum verstandenen Prozess. „Die Identifizierung des Gens, das die Ausbreitung von Tumorzellen unterdrückt, und der Mechanismen, durch die diese Unterdrückung erfolgt, kann zur Entdeckung neuer Metastasierungsmarker und potenzieller Ziele für die Krebsprävention und -behandlung führen“, sagt Qihong Huang, M.D., Ph.D., Assistenzprofessor am Wistar Institute und Hauptautor der Studie.

In dieser Studie, die in der Oktober-Online-Ausgabe von Nature Cell Biology erscheint, führten Huang und Kollegen einen genetischen Screen ein, bei dem 40.000 Mausgene in Brusttumorzellen abgezielt wurden, die sich normalerweise nicht ausbreiten, und transplantierten diese dann Zellen zu den Brustfettpolstern bei Mäusen, wo sie erwartet würden zu bleiben. Durch die RNA-Interferenz-Technologie (RNAi) reduzierten sie dann die Expression eines Metastasen-Suppressor-Gens bei fünf Mäusen, von denen eine innerhalb von sieben Wochen Lungenmetastasen entwickelte. Aus den metastasierten Zellen gewonnene RNA entsprach KLF17.

Um festzustellen, ob KLF17 eine ähnliche Rolle bei der Metastasierung von menschlichem Brustkrebs spielt, haben die Forscher die KLF17-Expression in einer markierten menschlichen Brustkrebs-Zelllinie niedergeschlagen und diese Zellen dann transplantiert – zusammen mit einer Kontrollgruppe, die immer noch KLF17 exprimiert -in Brustfettpolster von Mäusen. Innerhalb von acht bis zehn Wochen entwickelten sich in den KLF17-defizienten Zellen Lungenmetastasen, während der Kontrollzellsatz nicht metastasierte, was zeigt, dass das Herunterfahren der KLF17-Expression auch die Ausbreitung menschlicher Brustkrebszellen fördert.

Die Forscher interessierten sich auch speziell für Gene, deren Expression in KLF17-Knockdown-Zellen erhöht, aber in KLF17-überexprimierenden Zellen verringert war oder umgekehrt. In Zusammenarbeit mit Professor Louise C. Showe, Ph.D. am Wistar Institute fanden sie die signifikanten Gene, die diese Kriterien erfüllten. Unter ihnen wurde festgestellt, dass das Gen Id1 in KLF17-Knockdown-Zellen hochreguliert und in KLF17-überexprimierenden Zellen herunterreguliert ist. Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Id1 bei verschiedenen Krebsarten dereguliert ist und bei der Entwicklung embryonaler stammzellähnlicher Phänotypen in Krebszellen wichtig ist.

Um die Wechselwirkungen von KLF17 und Id1 weiter zu untersuchen, scannte das Huang-Labor ein DNA-Segment von Maus-Id1 und fand zwei potenzielle KLF17-Bindungsstellen. Um die Wirkung der Id1-Hochregulierung bei der Tumormetastasierung in vivo zu untersuchen, erzeugte das Team markierte Maus- und menschliche Zelllinien, die Maus- bzw. menschliches Id1 exprimieren. Nach der Transplantation zurück in die Mäuse entwickelten sich Lungenmetastasen aus Id1-hochregulierten Zellen, aber nicht aus Kontrollen, was zeigt, dass die Id1-Expression die Tumormetastasierung in vivo fördert.

Die weitere Charakterisierung von KLF17 ist ein fortlaufendes Studienthema der Wistar-Forscher. „Wir untersuchen weiterhin Möglichkeiten zur Aktivierung von KLF17 und die Methoden, mit denen dieser Prozess die Krebsmetastasierung verlangsamt oder verhindert“, sagt Huang.

Der Hauptautor der Studie ist Wistars Kiranmai Gumireddy, Ph.D. Zu den Studienforschern gehörten auch Professor Louise C. Showe, Ph.D.; und Anping Li vom Wistar Institute; Andres J. Klein-Szanto, MD; vom Fox Chase Cancer Center; und Phyllis A. Gimotty, Ph.D., Dionyssios Katsaros, M.D., Ph.D.; George Coukos, MD, Ph.D.; und Lin Zhang, MD; von der University of Pennsylvania.

Das Projekt wurde von der Breast Cancer Alliance, der Pardee Foundation, der V Foundation, der Commonwe alth Universal Research Foundation des Gesundheitsministeriums von Pennsylvania, dem National Cancer Institute und der Mary Kay Ash Charitable Foundation unterstützt.

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