Neuartige Verbindung kann akuten Durchfall behandeln

Neuartige Verbindung kann akuten Durchfall behandeln
Neuartige Verbindung kann akuten Durchfall behandeln
Anonim

In einer Entwicklung, die die Epidemie der durch Durchfall verursachten Todesfälle bei Kindern in Entwicklungsländern verringern könnte, haben Wissenschaftler im Labor des Nobelpreisträgers Ferid Murad, M.D., Ph.D., am He alth Science Center der University of Texas at Houston hat eine neuartige Verbindung entdeckt, die zu einer kostengünstigen, einfach einzunehmenden Behandlung führen könnte. Die Ergebnisse der vorklinischen Tests wurden nun veröffentlicht.

Die Verbindung – ein Pyridopyrimidin-Derivat – zielt auf akuten sekretorischen Durchfall ab, der durch E. coli und andere enterotoxigene Bakterienstämme verursacht wird, die Toxine produzieren, die die Darmschleimhaut stimulieren und sie dazu bringen, übermäßig Flüssigkeit abzusondern, wodurch Durchfall entsteht.

Durchfall tötet laut Forschern, die im Bulletin der Weltgesundheitsorganisation zitiert werden, jedes Jahr schätzungsweise 1,6 bis 2,5 Millionen Kinder. Laut einem Artikel in Clinical Microbiology Reviews können enterotoxigene Bakterienstämme für einen erheblichen Teil dieser Todesfälle verantwortlich sein. Enterotoxigene E. coli oder ETEC sind eine der Hauptursachen für bakteriellen Durchfall.

Während vorklinischer Tests wurde die Verbindung in einem Tiermodell für bakteriellen Durchfall mit einer signifikanten Verringerung der Darmflüssigkeitssekretion in Verbindung gebracht. Es wurde auch mit einer verringerten Flüssigkeitsansammlung während Labortests an menschlichen Dickdarmzellen in Verbindung gebracht. Es verursachte eine signifikante Abnahme der Flüssigkeitssekretion ohne offensichtliche Toxizität.

Dieser einzigartige Ansatz zur Behandlung von enterotoxigenem Durchfall funktioniert, indem er die Durchfall verursachende Kette von Ereignissen unterbricht, die auftreten, wenn bakterielle Toxine in den Darmtrakt gelangen. Die Verbindung verlangsamt die Informationsübertragung in den Epithelzellen, die den Darm auskleiden.Folglich werden die molekularen Mediatoren, die die Sekretion von Salz und Flüssigkeit im Darm regulieren, nicht vollständig aktiviert. ETEC stammt aus mit Fäkalien kontaminiertem Essen oder Wasser und verursacht auch Reisedurchfall.

"Diese neu entdeckte Verbindung verringert die Bildung von allgegenwärtigen zellulären Botenmolekülen, zyklischem Guanosinmonophosphat und zyklischem Adenosinmonophosphat, die durch verschiedene bakterielle Toxine verursacht werden, und könnte die Darmflüssigkeitssekretion, Durchfall und Dehydration verhindern oder abschwächen", sagte Murad, der leitende Autor. "Während diese Forschung als vorbeugende oder therapeutische Intervention bei Durchfallerkrankungen der Dritten Welt und Reisedurchfall äußerst vielversprechend erscheint, bleibt noch viel zu tun, um in klinische Studien und eine eventuelle therapeutische Zulassung überzugehen."

Im Falle eines Erdbebens, Taifuns oder einer anderen Katastrophe könnte diese potenzielle Durchfallbehandlung zur Behandlung von Ausbrüchen von enterotoxigenen E. coli eingesetzt werden, die durch kontaminierte Lebensmittel und Wasservorräte verursacht werden, sagte Murad.Die Verbindung kann in eine Pille für Erwachsene und in eine Flüssigkeit für Kinder gegeben werden.

Sekretorischer Durchfall beschreibt den Zustand, wenn der Dünndarm, der normalerweise ein Absorptionsorgan ist, dazu angeregt wird, Salze und Wasser in das Darmlumen abzusondern, oft in großen Mengen. Der resultierende Durchfall kann zu starkem Flüssigkeitsverlust, Dehydrierung, Schock und Tod führen.

Es gibt viele Ursachen für sekretorischen Durchfall. Bei weitem am häufigsten ist der Befall des Dünndarms durch bestimmte Bakterien wie Cholera oder bestimmte Stämme von E. coli nach Aufnahme von kontaminiertem Wasser oder Nahrung. Diese Bakterien vermehren sich im Darmtrakt und produzieren Toxine, die zu einer Erhöhung einer Gruppe intrazellulärer Botenstoffe, zyklischer Nukleotide, führen, die Darmzellen dazu anregen, Salz und Wasser abzusondern.

Bis heute gibt es keine wirksame Möglichkeit, diese Durchfälle direkt zu behandeln. Die Behandlung ist indirekt und zielt darauf ab, schwerwiegende Folgen zu verhindern, indem der Flüssigkeitsverlust durch intravenöse oder neuerdings orale Rehydrierung minimiert wird.

"Dr. Murad und seine Mitarbeiter haben eine relativ einfache Verbindung entdeckt, die indirekt die Fähigkeit mehrerer bakterieller Toxine hemmt, die intrazellulären Spiegel zyklischer Nukleotide zu erhöhen, und die Flüssigkeitssekretion durch tierischen Dünndarm hemmt, der diesen Toxinen ausgesetzt ist", sagte Stanley G. Schultz, M.D., Professor, stellvertretender Dekan für institutionelle Weiterentwicklung und Fondren Chair in Cellular Signalling an der University of Texas Medical School in Houston.

"Diese Ergebnisse sind ein vielversprechender Hinweis auf einen Triumph der translationalen Forschung von überwältigender Bedeutung", sagte Schultz. „Ein kostengünstiges Medikament, das den Darmsekretionsweg mit minimalen Nebenwirkungen blockieren könnte, wäre ein „Wundermittel“, das nicht nur Millionen von Menschenleben in vielen Teilen der Entwicklungsländer retten würde, sondern auch Milliarden von Dollar einsparen würde jährlich aufgrund von Durchfall auf der ganzen Welt verloren gehen.Es wäre wirklich eher eine Behandlung von Durchfall als eine Behandlung der Folgen von Durchfall." Schultz erhielt 2006 den Prince Mahidol Award for Medicine für bahnbrechende Forschung, die zur Entwicklung der oralen Rehydrationstherapie führte.

Herbert L. DuPont, M.D., Professor für Infektionskrankheiten und Direktor des Zentrums für Infektionskrankheiten an der University of Texas School of Public He alth, sagte: „Der hier verfolgte Ansatz besteht darin, den Flüssigkeitsverlust aus dem Darm zu verringern, das auf den wichtigsten Körpermechanismus gerichtet ist, der zu akutem Durchfall führt."

"Gegenwärtige Antidiarrhoika-Therapie ist weniger physiologisch und wirkt oft durch Hemmung der Darmbewegung, was zu potenziellen Komplikationen führt. Ein Medikament, das den Verlust von Flüssigkeit und Salz aus dem Darm stoppt, könnte Säuglingsleben in Entwicklungsregionen retten und Leiden lindern, das würde anderenfalls von Reisenden in die Tropen und Subtropen erlebt werden ", sagte DuPont.

Reisedurchfall betrifft jährlich Millionen von Menschen.

Die vielversprechende Behandlung ist das Ergebnis einer 30-jährigen Untersuchung von Murad und seinem langjährigen Kollegen Richard L.Guerrant, M.D., Direktor des Center for Global He alth an der University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, in die molekularen Mechanismen von ETEC ein, die mit der Identifizierung einer Verbindung zwischen den Botenmolekülen und einem Bakterienstamm des Durchfallerregers aus Bangladesch begannen.

Murad schreibt ihre Entdeckung den Fortschritten in der Biochemie zu. „Ich dachte immer, wir würden eine Verbindung finden. Wir haben jetzt die richtigen Leute und die richtigen Umstände, um das Problem zu lösen. Wir haben diese Verbindung beim Screening einer Bibliothek chemischer Substanzen gefunden“, sagte Murad.

Dieser Bereich der molekularen Medizin wird Zellsignalisierung genannt.

"Man beginnt mit einem Molekül eines Toxins oder eines Hormons", sagte Alexander Kots, Ph.D., Hauptautor und Dozent am Brown Foundation Institute of Molecular Medicine for the Prevention of Human Diseases (IMM), ein Teil des UT He alth Science Center in Houston. „Das Toxin bindet an ein Ziel und beeinflusst es.Bald hat man 10 Moleküle, dann 100, dann 1.000 und so weiter. Dies wird als Signalverstärkung bezeichnet. Ein Toxinmolekül kann Millionen von Wassermolekülen produzieren."

Ihre Strategie besteht darin, den Prozess der Signalverstärkung frühzeitig zu stoppen und dadurch enterotoxigene Durchfälle zu stoppen, sagte Co-Autor Byung-Kwon Choi, Ph.D., ein wissenschaftlicher Mitarbeiter am IMM.

"Verschiedene bakterielle Toxine sind für die Erhöhung der Produktion von intrazellulären Botenmolekülen verantwortlich. Diese Moleküle tragen zur Erhöhung der Flüssigkeitssekretion bei. Wir haben eine Verbindung entdeckt, die einen der Wege blockiert, die für ETEC-Durchfall verantwortlich sind. Dies wurde noch nie getan vorher", sagte Murad.

Neben Durchfallerkrankungen könnte dieses potenzielle Medikament, basierend auf seinem Wirkmechanismus, vielversprechende Wirkungen bei anderen Krankheiten wie entzündlichen Darmerkrankungen und einigen endokrinen Störungen haben, sagte Murad.

"Die relativ einfache chemische Synthese (ein Schritt) und die vermutlich niedrigen Kosten sollten sie für die Therapie von Durchfallerkrankungen in Entwicklungsländern sehr attraktiv machen", schrieb Murad in der Veröffentlichung.

Murad erhielt 1998 den Nobelpreis für Medizin für die Entdeckung der Rolle von Stickstoffmonoxid bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Seine frühere Arbeit mit Stickstoffmonoxid führte zu neuartigen Therapien für Bluthochdruck, Angina pectoris, pulmonale Hypertonie und erektile Dysfunktion. Studien seines Labors und anderer untersuchen weiterhin mögliche Anwendungen der Stickoxidbiologie bei Schlaganfall, Blutgerinnung, septischem Schock und Krebs, aber die meisten dieser letzteren Arbeiten befinden sich in einem sehr frühen Stadium.

Weitere Mitwirkende an der Studie sind: Scott R. Gilbertson, Ph.D., der Robert A. Welch Distinguished University Chair in Chemistry und der Direktor des Programms für chemische Biologie in der Abteilung für Pharmakologie und Toxikologie an der University of Texas Medical Branch in Galveston und UTMB-Kollegin Maria E. Estrella Jimenez; und Cirle Warren, M.D., Assistenzprofessorin für Medizin an der University of Virginia School of Medicine, und Guerrant.

Eine internationale Patentanmeldung für die Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung sekretorischer Krankheiten ist anhängig.

Finanzielle Unterstützung wurde von der Welch Foundation, der Dunn Foundation, den National Institutes of He alth, dem Verteidigungsministerium und dem He alth Science Center der University of Texas in Houston bereitgestellt.

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