Als Morphin 200 Jahre alt wird, enthüllt ein Medikament, das seine Nebenwirkungen blockiert, neue Geheimnisse

Als Morphin 200 Jahre alt wird, enthüllt ein Medikament, das seine Nebenwirkungen blockiert, neue Geheimnisse
Als Morphin 200 Jahre alt wird, enthüllt ein Medikament, das seine Nebenwirkungen blockiert, neue Geheimnisse
Anonim

Am 21. Mai 2005 feiert die Welt der Medizin den 200. Jahrestag der Kristallisation von Morphin in Einbeck, Deutschland. Seit 1805 sind Morphin und seine Derivate die am weitesten verbreitete Behandlung für starke Schmerzen geworden. Jetzt werden jedes Jahr mehr als 230 Tonnen Morphin für medizinische Zwecke verwendet, einschließlich Schmerzlinderung für Patienten mit chronischen Schmerzen oder fortgeschrittener medizinischer Erkrankung und postoperative Analgesie.

Obwohl seit der Kristallisation von Morphin aus Opium vor fast 200 Jahren viele neue Schmerzmittel synthetisiert wurden, "bleibt Morphin der Standard, mit dem alle neuen Medikamente zur postoperativen Schmerzlinderung verglichen werden", bemerkt Jonathan Moss, M.D., Ph.D., Professor für Anästhesie und Intensivmedizin an der University of Chicago.

Trotz 200 Jahren immer häufigerer Anwendung treten jedoch selbst bei medizinischen Anwendungen von Morphin immer noch Probleme auf, wie starke Übelkeit, Juckreiz und Verstopfung.

Moss wurde eingeladen, auf der Einbecker Morphin-Gedenkkonferenz im Mai über die Beziehung zwischen Morphin und einem Medikament namens Methyln altrexon zu sprechen – einem peripheren Opiatantagonisten, der an der University of Chicago entwickelt wurde – das viele dieser Probleme verhindern kann Nebenwirkungen.

Moss' Vortrag "Morphine's Secrets Revealed" wird sich darauf konzentrieren, wie Methyln altrexon es Wissenschaftlern ermöglicht, zwischen den zentralen analgetischen Wirkungen von Morphin und seinen peripheren Nebenwirkungen zu unterscheiden.

Entdeckung von Morphin

Morphin wurde von Friedrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841) entdeckt, einem obskuren, ungebildeten, 21-jährigen Apothekergehilfen mit wenig Ausrüstung, aber viel Neugier.

Serturner wunderte sich über die medizinischen Eigenschaften von Opium, das im 18. Jahrhundert von Ärzten weit verbreitet war. In einer Reihe von Experimenten, die er in seiner Freizeit durchführte und 1806 veröffentlichte, gelang es ihm, eine organische Alkaloidverbindung aus dem harzigen Gummi zu isolieren, das von Papaver somniferum - dem Schlafmohn - abgesondert wird.

Serturner fand heraus, dass Opium ohne Alkaloid keine Wirkung auf Tiere hatte, aber das Alkaloid selbst hatte die zehnfache Kraft von verarbeitetem Opium. Er nannte diese Substanz Morphin, nach Morpheus, dem griechischen Gott der Träume, wegen seiner Tendenz, Schlaf zu verursachen. Er verbrachte mehrere Jahre damit, mit Morphium zu experimentieren, oft an sich selbst, und lernte seine therapeutischen Wirkungen sowie seine beträchtlichen Gefahren kennen. Obwohl seine Arbeit zunächst ignoriert wurde, erkannte er ihre Bedeutung. „Ich schmeichle mir“, schrieb er 1816, „dass meine Beobachtungen die Konstitution des Opiums weitgehend erklärt haben, und dass ich die Chemie um eine neue Säure (Mekonsäure) und um eine neue alkalische Base (Morphium) bereichert habe, u bemerkenswerte Substanz."

Wie er vorausgesagt hatte, interessierten sich bald Chemiker und Mediziner für seine Entdeckungen. Serturners Kristallisation von Morphin war die erste Isolierung eines natürlichen Pflanzenalkaloids. Es löste das Studium der Alkaloidchemie aus und beschleunigte die Entstehung der modernen pharmazeutischen Industrie.

Andere Forscher begannen bald, ähnliche Alkaloide aus organischen Substanzen zu isolieren, wie Strychnin im Jahr 1817, Koffein im Jahr 1820 und Nikotin im Jahr 1828. 1831 gewann Serturner einen lukrativen Preis für die Entdeckung.

Im Jahr 1818 veröffentlichte der französische Arzt Francois Magendie eine Abhandlung, in der beschrieben wurde, wie Morphin einem kränklichen jungen Mädchen Schmerzlinderung und den dringend benötigten Schlaf brachte. Dies weckte ein breites medizinisches Interesse. Mitte der 1820er Jahre war Morphin in Westeuropa in standardisierten Dosen aus mehreren Quellen erhältlich, darunter das von Heinrich Emanuel Merck gegründete Darmstädter Chemieunternehmen.

In den 1850er Jahren wurden die ersten zuverlässigen Spritzen entwickelt und injiziertes Morphium wurde zu einer Standardmethode zur Schmerzlinderung während und nach Operationen.Seitdem wurden verschiedene Verabreichungssysteme für Morphin entwickelt, darunter Epiduralinjektionen und Pumpen, die eine patientenkontrollierte Analgesie ermöglichen.

Obwohl Morphin ursprünglich als Heilmittel für viele Krankheiten angepriesen wurde, sogar für die Opiumsucht, waren sich die Ärzte in den 1870er Jahren zunehmend seiner eigenen süchtig machenden Eigenschaften bewusst. Ironischerweise kam C.R. Alder Wright, ein Chemiker an einem Londoner Krankenhaus, der nach einer nicht süchtig machenden Alternative zu Morphin suchte, 1874 auf ein stärkeres Narkotikum, Diacetylmorphin.

Heinrich Dreser, Chemiker bei Bayer Laboratories, entwickelte und testete Wrights neues halbsynthetisches Medikament an Tieren, Menschen und vor allem an sich selbst. Als Bayer feststellte, dass es ein starkes Schmerzmittel war und bei einer Vielzahl von Atemwegserkrankungen wirksam zu sein schien, begann Bayer 1898 mit der Produktion und Vermarktung dieses Medikaments als Analgetikum und „Beruhigungsmittel gegen Husten“. Wegen seiner „heroischen“Fähigkeit, Schmerzen zu lindern, riefen sie an es Heroin.

Die Ärzteschaft begrüßte das neue Medikament zunächst, erkannte aber bald sein Suchtpotenzial. 1913 stellte Bayer die Produktion ein, entfernte das Medikament aus seiner offiziellen Firmengeschichte und konzentrierte sich stattdessen auf die Vermarktung seines zweiten Blockbuster-Medikaments, Aspirin.

Entdeckung von Methyln altrexon

Jährlich sind mehr als 500.000 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zur Schmerzlinderung auf starke Schmerzmittel auf Opioidbasis wie Morphin oder seine Derivate OxyContin oder Percocet angewiesen. Eine Nebenwirkung aller narkotischen Schmerzmittel ist eine starke Verstopfung, die so belastend sein kann, dass viele Patienten ihre Schmerzmittel absetzen.

Um dieses Problem zu lösen, entwickelte der verstorbene Leon Goldberg, ein Pharmakologe der University of Chicago, Methyln altrexon (MNTX). Um einem Freund mit morphininduzierter Verstopfung zu helfen, modifizierte Goldberg N altrexon, ein etabliertes Medikament, das die Wirkung von Morphin blockiert, so dass es die Schutzbarriere, die das Gehirn umgibt, nicht mehr überwinden konnte.Folglich störte es nicht die Wirkung von Morphin auf Schmerzen, die im Gehirn zentriert sind, blockierte jedoch die Wirkung von Morphin auf die Darmmotilität, die durch Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt vermittelt wird.

Goldbergs Universitätskollegen entwickelten die Verbindung weiter, testeten sie an Tieren und führten die ersten Versuche zur Sicherheit am Menschen und klinische Studien an Freiwilligen und Patienten durch.

Die University of Chicago lizenzierte die MNTX-Technologie an UR Labs, Inc. und im Jahr 2001 unterlizenzierte Progenics Pharmaceuticals aus Tarrytown, NY, die weltweiten Exklusivrechte zur Entwicklung von MNTX von UR Labs. Eine Phase-3-Studie mit MNTX zur Behandlung von opioidinduzierter Verstopfung bei Patienten mit fortgeschrittener medizinischer Erkrankung wurde abgeschlossen, und die Ergebnisse einer zweiten Studie wurden am 17. Mai auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt. Progenix hat das Zieldatum für die Einreichung des Zulassungsantrags für ein neues Medikament Ende 2005.

In der Zwischenzeit haben Moss und seine Kollegen von der Universität mehrere Verwendungen von MNTX identifiziert, die über die ursprüngliche Entdeckung von Goldberg hinausgehen.Einige dieser zusätzlichen Anwendungen von MNTX umfassen die Behandlung von postoperativer Darmfunktionsstörung (einer schwerwiegenden Beeinträchtigung des Magen-Darm-Trakts nach einer Operation), Opioid-induziertem Juckreiz, Harnverh alt und möglicherweise HIV.

Opiate scheinen die Fähigkeit von HIV zu erhöhen, bestimmte Zellen des Immunsystems zu infizieren. Im Jahr 2003 berichtete Moss, dass sehr kleine Mengen Methyln altrexon diesen Anstieg blockierten. „Wenn sich unsere Studien in zukünftigen klinischen Studien bestätigen, könnte Methyln altrexon die Versorgung von Patienten verbessern, die Opioide gegen durch AIDS verursachte Schmerzen einnehmen“, sagte er.

"Zweihundert Jahre nach Serturners Arbeit lernen wir weiterhin eine Menge über Morphium", sagte Moss. „Die Möglichkeit, Schmerzen zu lindern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren, ist sowohl konzeptionell wichtig als auch sehr relevant für die Patientenversorgung.“

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