Mutante Proteine ​​reichern sich selektiv in Neuronen an, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind

Mutante Proteine ​​reichern sich selektiv in Neuronen an, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind
Mutante Proteine ​​reichern sich selektiv in Neuronen an, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind
Anonim

Wissenschaftler der Emory University School of Medicine haben entdeckt, dass Fragmente von mutierten Proteinen, die an der Entstehung der Huntington-Krankheit beteiligt sind, sich selektiv ansammeln und Aggregate in den Kernen und den Axonenden von Neuronen im Gehirn bilden, von denen bekannt ist, dass sie besonders betroffen sind durch die Krankheit. Der Befund könnte helfen zu erklären, warum diese mutierten Proteine, obwohl sie im ganzen Körper weit verbreitet sind, nur bestimmte Neuronen im Striatum und Cortex des Gehirns töten.

Die vom Emory-Neurogenetiker Xiao-Jiang Li, Ph.D., und seinen Kollegen durchgeführte Forschung wurde in der Augustausgabe 2000 der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.

Huntington ist eine erbliche, fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, von der derzeit 30.000 Amerikaner betroffen sind. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch Bewegungsstörungen, psychiatrische Komplikationen und Demenz. Bei weiteren 150.000 Personen besteht ein Risiko von 50 %, das für die Krankheit verantwortliche Gen zu erben. Es gibt keine Heilung oder wirksame Behandlung für Huntington.

Obwohl der genaue Mechanismus der Huntington-Krankheit unbekannt ist, wissen Wissenschaftler, dass sie auf eine Art genetischen Fehler zurückzuführen ist, der als CAG-Triple-Repeat-Expansion in dem Gen bezeichnet wird, das für das Huntingtin-Protein kodiert. CAG kodiert für die Aminosäure namens Glutamin. Als Ergebnis dieser Mutation trägt das mutierte Protein eine verlängerte Glutamin-Wiederholung. Obwohl das mutierte Huntingtin-Protein im ganzen Körper, einschließlich großer Organe wie Herz und Leber, weit verbreitet ist, scheint es nur den Verlust und die Fehlfunktion bestimmter Neuronen im Striatum und Cortex des Gehirns zu verursachen – Bereiche, die die kognitive Funktion und Bewegungskoordination beeinflussen.

Das mutierte Huntingtin-Protein ist für Zellen nicht toxisch, es sei denn, es wird gesp alten und in kleinere Fragmente abgebaut, die eine verlängerte Wiederholung enth alten, an welcher Stelle es für die Zellen tödlich wird und Aggregate bildet. Beim Menschen verklumpen die mutierten Fragmente zu Aggregaten und beeinflussen bestimmte Arten von Neuronen. Aggregate des mutierten Huntingtin-Proteins werden als pathologischer Marker für diese toxischen Proteinfragmente verwendet, seit Wissenschaftler vor einigen Jahren entdeckten, dass sich Aggregate aus diesen mutierten Proteinen in Neuronen im Huntington-Gehirn bilden.

Die genaue Rolle, die Aggregate bei der Huntington-Krankheit spielen, wird immer noch breit diskutiert, sagt Dr. Li. Einige Wissenschaftler glauben, dass Aggregate ein Nebenprodukt der Krankheit sind und eine schützende Wirkung haben könnten, indem sie das gesamte mutierte Protein zusammen absorbieren und so die Toxizität reduzieren, während andere glauben, dass Aggregate die Ursache von Huntington sind.

Wissenschaftler waren jedoch verwirrt darüber, warum die mutierten Proteine ​​nur Neuronen und keine anderen Zellen töten und warum, obwohl Aggregate in vielen Neuronen vorhanden sind, nur bestimmte Neuronen sterben.

In Zusammenarbeit mit Peggy Shelbourne, Ph.D., an der Universität Glasgow, entdeckte He Li, Ph.D., ein Postdoktorand in Dr. Lis Gruppe, dass nicht nur große Aggregate mutierter Proteine ​​vorhanden sind in den Kernen bestimmter neuronaler Zellen, sondern auch, dass winzige Aggregate mutierter Proteinfragmente in den Axonenden von Zellen vorhanden sind, die der Gehirnregion und Neuronen entsprechen, die spezifisch von der Huntington-Krankheit betroffen sind.

Axone sind stachelige Fortsätze von Neuronen, die Gehirnimpulse von Neuronen weg und zu anderen Zellen transportieren. Die Axone enth alten kleine Vesikel, die Neurotransmitter speichern und freisetzen, wenn ein Neuron stimuliert oder erregt wird, daher sind diese Vesikel sehr wichtig für die neuronale Kommunikation. Dr. Li und seine Kollegen fanden heraus, dass mutierte Huntingtin-Fragmente die Speicherung von Neurotransmittern in den Vesikeln beeinflussen. Die Fragmente mutierter Proteine ​​oder deren Aggregate blockieren wahrscheinlich die Vesikel in den Axonen und hemmen so die Freisetzung von Neurotransmittern.

"Unser Befund, dass die mutierten Huntingtin-Proteine ​​selektiv in den von der Huntington-Krankheit betroffenen Neuronen akkumuliert und aggregiert werden, kann bedeuten, dass diese Neuronen spezifische Enzyme oder Proteine ​​haben, die eine günstige Umgebung für die Ansammlung toxischer mutierter Proteinfragmente schaffen beeinflussen die neuronale Kommunikation“, erklärt Dr. Li. „Wenn dies der Fall ist, könnten Medikamente entwickelt werden, die auf diese spezifischen Enzyme oder Proteine ​​abzielen, um den Abbau oder die Sp altung zu verhindern, die zur Bildung und Ansammlung der toxischen Fragmente im Gehirn führen.“

Dr. Lis Gruppe verwendet derzeit Mausmodelle für Huntington, die Aggregate in Neuronen entwickeln, die keine offensichtliche Neurodegeneration zeigen, aber letztendlich zu Verh altens- und Bewegungsstörungen führen. Dies zeigt, dass die toxischen Huntingtin-Fragmente produziert werden, bevor irgendwelche Symptome vorhanden sind, sagt er, was ein wichtiger Indikator für frühe pathologische Ereignisse bei der Huntington-Krankheit sein und ein Ziel für therapeutische Strategien aufklären sollte.

Dr. Li glaubt, dass der Befund, dass sich mutierte Proteinfragmente selektiv in bestimmten Neuronen ansammeln, auch Auswirkungen auf andere neurodegenerative Erkrankungen hat, die aus ähnlichen genetischen Mutationen mit dreifacher Wiederholung resultieren.

Seine Forschung wird durch Stipendien der National Institutes of He alth, der Hereditary Disease Foundation und der Huntington's Disease Society of America unterstützt.

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