Jefferson-Forscher knacken Rosetta-Stein für Tumorsuppressor-Protein in Würmern

Jefferson-Forscher knacken Rosetta-Stein für Tumorsuppressor-Protein in Würmern
Jefferson-Forscher knacken Rosetta-Stein für Tumorsuppressor-Protein in Würmern
Anonim

Die Aufdeckung der Struktur eines "Rosetta Stone"-Proteins könnte Wissenschaftlern helfen zu verstehen, wie Zellen zum Absterben programmiert sind und welche Rolle der Verlust dieses Prozesses wiederum bei Krebs spielt.

Forscher unter der Leitung von Charles Brenner, PhD, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie am Jefferson Medical College der Thomas Jefferson University in Philadelphia, haben die dreidimensionale Struktur eines solchen Rosetta-Stone-Proteins bestimmt.

Die erstmals 1999 von Forschern der UCLA vorgeschlagenen Rosetta-Stone-Proteine ​​treten auf, wenn zwei Proteine, die in manchen Lebensformen getrennt sind, in einer anderen Lebensform fusionieren.Das Fusions-"Ereignis" enthüllt fast immer eine zuvor verborgene Wechselwirkung zwischen den beiden nicht verwandten Proteinen.

"Dies könnte das erste Beispiel in der Krebsbiologie sein, bei dem separate Proteine ​​in einer Lebensform in einer anderen verschmolzen sind", sagt Dr. Brenner, der Mitglied des Kimmel Cancer Center von Jefferson ist. Eines der beiden Proteine, Fhit, ist an vielen häufigen Krebsarten beim Menschen beteiligt.

Dr. Brenner und seine Mitarbeiter berichten über ihre Ergebnisse am 27. Juli in der Zeitschrift Current Biology.

Jefferson-Forscher untersuchen das menschliche Fhit-Protein seit 1996. Die Wissenschaftler des Jefferson Medical College, Kay Huebner, PhD, Professor für Mikrobiologie und Immunologie, und Carlo Croce, MD, Professor und Lehrstuhl für Mikrobiologie und Immunologie und Direktor von Jefferson's Kimmel Cancer Center und seine Mitarbeiter entdeckten, dass das Protein an der zerbrechlichsten Stelle im menschlichen Genom codiert ist und bei vielen menschlichen Krebsarten verloren geht.

Im Jahr 1998 wurde Dr.Brenners Gruppe, die mit Drs. Huebner und Croce, bestimmten die dreidimensionale Struktur des Fhit-Proteins in seiner aktiven Form. Später im Jahr 1998 entdeckten dieselben Forscher, dass in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster und dem Plattwurm Caenorhabditis elegans das Fhit-Protein auf natürliche Weise mit einem nicht verwandten Protein namens Nit fusioniert ist. Seltsamerweise kommt das NitFhit-Fusionsprotein in Wirbellosen vor, während Wirbeltiere wie Menschen und Mäuse und Pilze wie Bäckerhefe getrennte Nit- und Fhit-Proteine ​​enth alten. Wissenschaftler glauben, dass Gen- und Proteinfusionen auftreten, weil Proteinpaare in denselben biologischen Signalwegen arbeiten. Im Fall von Nit und Fhit sagt er: „Wenn Sie eine Nit- und Fhit-Sequenz in der Maus und im Menschen finden würden, hätten Sie zunächst keine Ahnung, dass sie auf demselben Weg funktionieren“, sagt er. "Wenn man sie als Teil desselben Polypeptids in Wirbellosen findet, gibt es einen Hinweis darauf, dass sie es tun."

Da das menschliche Fhit-Protein bei vielen menschlichen Krebsarten inaktiviert ist und der Verlust von Fhit zu Zellen mit Defekten im programmierten Zelltod führt, wollten die Wissenschaftler zusätzliche Proteine ​​im Fhit-Weg entdecken.Als sie die Expression von Nit und Fhit in der Maus untersuchten, sahen sie, dass beide Proteine ​​in sieben von acht Geweben fast identisch anstiegen und fielen. Sie fanden Nit auch in jedem Organismus, in dem sie Fhit gefunden hatten. Diese Ergebnisse sprechen sehr stark für NitFhit als Rosetta-Stone-Protein.

Dr. Brenners Team reinigte das in Bakterien exprimierte NitFhit-Protein des Wurms, brachte NitFhit in eine kristalline Form und bombardierte die Kristalle mit Röntgenstrahlen an den Synchrotronquellen der Cornell University und des Brookhaven National Laboratory. Postdoktorandin Helen Pace, PhD, bestimmte in Zusammenarbeit mit Dr. Brenner die Phasen der gebeugten Röntgenstrahlen, um eine dreidimensionale Karte des NitFhit-Proteins zu erh alten.

"Die Struktur zeigt deutlich, wie Nit mit Fhit interagiert", sagt er. „Ein zentrales Nit-Tetramer bindet ein Fhit-Dimer auf einer Seite des Moleküls und ein weiteres Fhit-Dimer auf der anderen Seite des Moleküls. Spezifische Nit-Sequenzen dringen in Fhit-Sequenzen ein, um Nit fit zu machen."

Die Jefferson-Wissenschaftler sind besonders ermutigt, dass der Plattwurm ein führendes System ist, um den Zelltod zu untersuchen. Laut Dr. Brenner sagt uns die Struktur von NitFhit, dass Fhit in einem großen Komplex mit Nit im Wurm funktioniert. Die Aktivität von Nit in Würmern und anderen Organismen zu verfolgen, "sollte uns zum nächsten Aussichtspunkt führen.

"Diese Struktur führt uns zu der Idee, dass die Regulierung von Nit für die Zelltodaktivität von Fhit wichtig sein könnte."

Jefferson-Forscher beginnen damit, die Rolle von Nit und Fhit bei der Entwicklung anderer Organismen wie Zebrafische zu untersuchen, die separate Proteine ​​haben. Sie würden auch gerne eine mögliche Rolle von NitFhit beim Zelltod im sich entwickelnden Wurm bestimmen.

Dr. Brenner merkt an, dass Fhit in Tumoren fehlt und kein Angriffspunkt für Krebsmedikamente ist. "Wenn Nit ein überlebensförderndes Enzym ist, das durch Fhit gehemmt werden sollte, dann könnte Nit selbst das Ziel des Medikaments sein."

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