BRCA1-Krebsgen spielt entscheidende Rolle im DNA-Kontrollkomplex

BRCA1-Krebsgen spielt entscheidende Rolle im DNA-Kontrollkomplex
BRCA1-Krebsgen spielt entscheidende Rolle im DNA-Kontrollkomplex
Anonim

Während des letzten Jahrzehnts konnten Forscher Mutationen im BRCA1-Gen zuverlässig mit familiärem Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung bringen. Der tatsächliche Mechanismus, der beteiligt ist, ist ihnen jedoch entgangen. Welche Rolle spielt BRCA1 für die Gesundheit und wie führen bestimmte Fehler im Gen zu Krebs?

In der Cell-Ausgabe vom 21. Juli berichten Wissenschaftler des Wistar Institute, dass das BRCA1-Protein das katalytische Herz eines lebenswichtigen DNA-Kontrollkomplexes ist. Der Komplex ist verantwortlich für die Koordination des physischen Zugangs zur DNA durch die zelluläre Maschinerie, die Gene transkribiert.Das mutierte BRCA1 würde die Funktion des Komplexes stören, so dass kritische Gene unangemessen aktiviert oder inaktiviert werden könnten. Kontrollfehler dieser Art können eine normale Zelle in eine Krebszelle verwandeln.

"Es kann sein, dass das ganze Mysterium, wie Probleme mit BRCA1 zu Krebs führen, erklärt werden kann, indem man sich anschaut, wie spezifische Mutationen den DNA-Kontrollkomplex stören, in dem wir BRCA1 finden", sagt Ramin Shiekhattar, Ph.D., Assistenzprofessor am Wistar Institute und leitender Autor der Studie. "Außerdem könnten sich andere Proteine ​​im Komplex selbst als nützliche Screening-Instrumente für die Prädisposition für Brust- und Eierstockkrebs erweisen."

DNA in Form einer Doppelhelix ist ein langer molekularer Strang genetischer Anweisungen, die im Kern jeder Zelle gespeichert sind. Um Ordnung zu h alten, hat die Natur eine Methode entwickelt, die DNA eng zu verpacken, um Gene für die Transkription unzugänglich zu machen. Die DNA wickelt sich um kleine Proteine ​​namens Histone und windet sich dann weiter zu einer Struktur höherer Ordnung namens Chromatin.Chromatin bildet Chromosomen, von denen Menschen 23 Paare in jeder Zelle haben.

Der DNA-Kontrollkomplex, der BRCA1 enthält, heißt SWI/SNF. Die Rolle von SWI/SNF besteht darin, Chromatin umzugest alten – indem es abgewickelt oder anderweitig umgeformt wird – um der Transkriptionsmaschinerie der Zelle den Zugang zur DNA zu ermöglichen. Kontrollkomplexe wie SWI/SNF sind entscheidend für die Aufrechterh altung des geordneten Lebens einer normalen Zelle. Schätzungen zufolge wird zu einem bestimmten Zeitpunkt nur ein Zehntel der menschlichen Gene aktiv exprimiert, und jeder Zelltyp exprimiert seine Gene auf charakteristische Weise.

"Im Wesentlichen lockern oder entpacken diese Komplexe die DNA, um verschiedenen zellulären Prozessen den Zugang zu den Genen zu ermöglichen", sagt Shiekhattar. „Wir haben herausgefunden, dass BRCA1 mit einem dieser Komplexe assoziiert ist, der DNA entpackt.“

Das Protein im SWI/SNF-Komplex, mit dem BRCA1 direkt interagiert, heißt BRG1. Von den 18 Proteinen, die SWI/SNF bilden, wird angenommen, dass BRG1 das aktive Zentrum des Komplexes ist, wobei die anderen Proteine ​​seine Funktion auf unterschiedliche Weise unterstützen.

"BRG1 selbst ist für uns interessant, weil Mutationen in BRG1, wie Mutationen in BRCA1, zu Krebs führen können", bemerkt Shiekhattar. „Mutationen in BRCA1 und einem anderen Gen, BRCA2, wurden mit einem hohen Prozentsatz von familiärem Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht, aber diese machen nur einen kleinen Prozentsatz – vielleicht 5 Prozent – ​​dieser Krebsarten insgesamt aus. Es kann sein, dass Mutationen in SWI/SNF Komplexe Proteine ​​– insbesondere BRG1 – sind für die ungeklärte Mehrheit dieser Krebsarten verantwortlich.“

Als Shiekhattar und sein Team außerdem nachschauten, welcher Teil von BRCA1 mit BRG1 interagierte, fanden sie heraus, dass die relevante Region des Proteins einem Abschnitt des BRCA1-Gens namens Exon 11 entsprach – ein Teil des Gens, in dem Es wurde eine große Anzahl von krebsbedingten Mutationen gefunden. Diese Beobachtung bestätigt tendenziell die Signifikanz der Befunde, die BRCA1 mit BRG1 und dem größeren SWI/SNF-Komplex verbinden. Außerdem tritt das meiste, wenn nicht das gesamte in Zellen gefundene BRCA1 im SWI/SNF-Komplex auf, was auf die Vorrangstellung dieser Rolle für BRCA1 hindeutet.

Daniel A. Bochar, Ph.D., ist Erstautor der Cell-Studie. Die anderen Koautoren von Wistar sind Hideo Beniya, Ph.D., und Alexander Kinev, Ph.D. Weitere Koautoren sind William S. Lane von der Harvard University; Yutong Xue und Weidong Wang von den National Institutes of He alth; und Lai Wang und Fatah Kashanchi von der UMDNJ-New Jersey Medical School. Finanziert wurde die Arbeit von The W.W. Smith Charitable Trust.

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