UF-Forscher: Gentherapie in Tierstudien zur Parkinson-Krankheit wirksam

UF-Forscher: Gentherapie in Tierstudien zur Parkinson-Krankheit wirksam
UF-Forscher: Gentherapie in Tierstudien zur Parkinson-Krankheit wirksam
Anonim

GAINESVILLE, Florida - -Ein internationales Team von Wissenschaftlern hat einige der Auswirkungen der Parkinson-Krankheit bei Ratten mit einer medikamenteninduzierten Form der progressiven Bewegungsstörung rückgängig gemacht.

Durch das Einfügen von Korrekturgenen in das Gehirn konnten die Forscher die Regeneration eines kritischen Bündels von Nervenfasern auslösen. Das neue Wachstum war mit einer signifikanten – aber nicht vollständigen – Wiederherstellung der Fähigkeit der Tiere verbunden, ihre Pfoten spontan zu benutzen, sagte Ronald J. Mandel, ein Wissenschaftler der University of Florida, der Teil des Teams und Mitautor eines kürzlich erschienenen Journals war of Neuroscience Artikel, der die Forschung beschreibt.

"Seit langem wussten wir, dass man die Folgen der Parkinson-Krankheit bekommen würde, wenn die Zellen sterben, die das chemische Dopamin produzieren. Die Forscher konzentrierten sich daher darauf, diese Zellen zu retten. Aber als wir dazu in der Lage waren Um dies zu tun, sahen wir immer noch alle Anzeichen der Krankheit “, sagte Mandel, außerordentlicher Professor in der neurowissenschaftlichen Abteilung des College of Medicine, der den Instituten für Gehirn und Genetik der UF angegliedert ist.

"Was wir hier gezeigt haben, ist, dass Sie eine echte funktionelle Wiederherstellung erreichen können, indem Sie die Behandlung stattdessen auf das Vorderhirn richten. Dort können Sie ein Nachwachsen der Fasern oder Axone sehen, die mit den Dopamin-produzierenden Zellen verbunden sind. Ohne diese Verbindung sind diese Zellen nicht in der Lage, normale Bewegungen zu unterstützen“, sagte Mandel.

Die Parkinson-Krankheit war in den letzten Monaten in den Nachrichten mit der Enthüllung, dass der Schauspieler Michael J. Fox an der Krankheit leidet, die durch Steifheit in Armen und Beinen, Zittern und Bewegungsschwierigkeiten gekennzeichnet ist.Einige der Symptome können mit Medikamenten wie Levodopa gelindert werden, einem Medikament, das im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird, aber ihre Wirksamkeit lässt mit der Zeit nach. Eine Operation kann auch einige Auswirkungen minimieren, aber es gibt keine Heilung für den sich allmählich verschlechternden Zustand, der schätzungsweise 1,2 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und Kanada betrifft.

Die Gentherapie-Experimente wurden an der Universität Lund in Lund, Schweden, durchgeführt, wo Mandel Gastwissenschaftler war, bevor er letztes Jahr an die UF-Fakultät kam. Zu den Wissenschaftlern gehörten neben Mandel der international renommierte Parkinson-Experte Anders Björklund, ein Pionier der experimentellen Behandlung mit der Transplantation fötaler Zellen in das Gehirn von Parkinson-Patienten, und Deniz Kirik, ein Arzt, der im Labor promoviert.

Die Forscher fügten Kopien eines Gens ein, um ein bestimmtes Protein in die Gehirne von Laborratten zu produzieren. Das als GDNF bekannte Protein ist an der normalen Entwicklung von Dopaminzellen und den Fasern beteiligt, die sie mit einem anderen Teil des Gehirns verbinden – dem Striatum im Vorderhirn.

In getrennten Versuchsgruppen wurden die Korrekturgene entweder in dem Teil des Gehirns platziert, in dem sich die Dopamin-Neuronen befinden (der Substantia nigra), oder im Striatum. In einer dritten Gruppe wurden sie in beiden Bereichen eingesetzt. Die Genkopien wurden durch rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus oder AAV in die Zellen getragen, ein Vektor, der bisher in Human- und Tierstudien nicht mit nachteiligen Auswirkungen in Verbindung gebracht wurde.

Vier Wochen nach dem Einfügen der Gene induzierten die Forscher Parkinson, indem sie ein Medikament injizierten, um die Dopaminzellen zu zerstören. Aber für einige Ratten hatte die Gentherapiebehandlung einen gewissen Schutz gegen das Medikament geboten und die Genesung von den Schäden angespornt, die das Medikament verursacht hatte. Zur Überraschung der Forscher verbesserten sich nur die Ratten, die die Behandlung ausschließlich im Striatum erhielten, sagte Mandel. Die Wirkung hielt während der sechs Monate des Experiments an.

"Wir sahen bei acht der 11 Ratten in dieser Gruppe Anzeichen einer Genesung", sagte Mandel. „Obwohl sie sich nicht bei allen motorischen Tests verbesserten, denen wir sie unterzogen, zeigten sie bei drei der sieben Übungen einen normalen Gebrauch ihrer Pfoten.

"In einem Test wurden beispielsweise Ratten in einen Zylinder gesetzt, in dem sie sich frei bewegen konnten", sagte Mandel. „Eine normale Ratte möchte sich aufbäumen, ihre Pfoten an die Wand stellen und herumlaufen, um zu versuchen, die Umgebung zu durchsuchen. Aber wenn die Parkinson-Krankheit induziert wurde, benutzen sie nicht jede Vorderpfote gleichermaßen, sondern nur 15 Prozent der Zeit ihre schwächere Pfote Aber nach unserer Behandlung benutzten acht der Ratten die Hälfte der Zeit wieder jede Vorderpfote.“

Autopsien zeigten später, dass in dieser Gruppe von Ratten die ursprünglich zerstörten Dopaminfasern begonnen hatten, sich zu regenerieren, wodurch die kritische Verbindung zwischen der Substantia nigra und dem striatalen Bereich des Vorderhirns hergestellt wurde, sagte Mandel.

Mandel führt weitere Tierversuche an der UF durch, die über ein Team von AAV-Experten verfügt, die daran arbeiten, seine Wirksamkeit als Gentherapie-Vektor zu verbessern. (Für die Studien in Schweden lieferte das kalifornische Gentherapieunternehmen Cell Genesys den AAV-Vektor.) Mandels Ziel ist es, die Therapie innerhalb der nächsten Jahre an Menschen zu testen.

Jeffrey H. Kordower, ein Parkinson-Forscher am Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center in Chicago, stellte fest, dass in klinischen Studien am Menschen bereits erfolglos andere Wege ausprobiert wurden, um das GDNF-Protein in das Gehirn zu transportieren.

"Dr. Mandels Arbeit veranschaulicht ein neuartiges Mittel zur Abgabe dieses Faktors in einem Tiermodell und macht auch die sehr wichtige Erkenntnis, dass er an eine bestimmte Region des Gehirns abgegeben werden muss - das Striatum - und möglicherweise nicht an eine andere wichtigen Stellen", sagte Kordower, Professor für neurologische Wissenschaften und Direktor des Forschungszentrums für Gehirnreparatur bei Rush. "Da sich die Gentherapie für Parkinson in Richtung klinischer Studien bewegt, werden diese Informationen für die sichere und wirksame Planung dieser Studien von entscheidender Bedeutung sein."

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