Molekularstrukturschlüssel für Allergien und Asthma identifiziert

Molekularstrukturschlüssel für Allergien und Asthma identifiziert
Molekularstrukturschlüssel für Allergien und Asthma identifiziert
Anonim

EVANSTON, Illinois - In einem Durchbruch, der mehr als 50 Millionen Amerikaner betreffen könnte, die an Allergien und Asthma leiden, haben Forscher der Northwestern University und der Harvard Medical School die Struktur des Interaktionskomplexes zweier Moleküle identifiziert, die es sind von zentraler Bedeutung für die allergische Reaktion beim Menschen.

Die Entdeckung, wie der Antikörper an den Mastzellrezeptor bindet, könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Medikamenten führen, die Allergien an ihrer Quelle angreifen und die Kaskade freigesetzter Chemikalien verhindern, die zu Juckreiz, Niesen und Verstopfung führt von Allergien, der lebensbedrohlichen Atemnot bei Asthma und anaphylaktischem Schock.Die heutigen kommerziellen Medikamente behandeln die Symptome erst, wenn die allergische Reaktion bereits im Gange ist.

Die Ergebnisse, die am 20. Juli in der Zeitschrift Nature veröffentlicht werden, könnten auch zu neuartigen Behandlungen für Autoimmunerkrankungen und verbesserten Krebstherapien auf der Basis von Antikörpern führen.

Die Forscher bestimmten die Struktur, indem sie Kristalle des molekularen Komplexes des Antikörpers Immunoglobin-E (IgE) und seines hochaffinen Rezeptors mithilfe der extrem brillanten Röntgenstrahlen abbildeten, die vom Synchrotron Advanced Photon Source (APS) erzeugt wurden am Argonne National Laboratory in Illinois.

"Um Medikamente effektiv zu entwickeln, muss ein Chemiker die Struktur und Form der Zielmoleküle kennen", sagte Theodore S. Jardetzky, der Northwestern-Röntgenkristallograph, der die Studie leitete. „Unsere Entdeckung liefert ein dreidimensionales Bild davon, wie die beiden Moleküle interagieren, und zeigt, wo und wie der Antikörper an den Rezeptor bindet. Dies sind wertvolle Informationen in der Welt des Arzneimitteldesigns."

Antikörper im menschlichen Immunsystem fungieren als Antennen für Antigene, körperfremde Moleküle, und binden an Antikörperrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems. Wenn Antigene nachgewiesen werden, aktivieren die Antikörper die Zellen. Einmal ausgelöst, reagieren die Zellen, indem sie eine Flut von Abwehrmechanismen des Immunsystems entfesseln.

Bei Allergie und Asthma verankert der hochaffine Immunoglobin-E-Rezeptor auf der Oberfläche von Mastzellen IgE, den Antikörper, der Allergene erkennt und die Mastzellen dazu veranlasst, Histamin, Leukotriene, Zytokine und andere breit wirkende Effektoren zu produzieren Substanzen, die Symptome verursachen, die von leicht lästig bis lebensbedrohlich reichen.

Jardetzky vergleicht die Interaktion zwischen Rezeptor und Antikörper mit einem Schlüssel und einem Schloss. „Der Antikörper ist der Schlüssel, der in das Schloss des Rezeptors auf der Mastzelle passt. Wenn ein Allergen, etwa ein in Katzenhaaren vorhandenes Molekül, an den Antikörper bindet, gibt es das Signal, den Schlüssel umzudrehen.Dann setzt die Mastzelle die Chemikalien frei, die solche Verwüstungen im Körper anrichten."

Die Bedeutung der Entdeckung der Forscher liegt darin, zu wissen, wie "Schloss" und "Schlüssel" miteinander interagieren. Jardetzky und seine Kollegen stellten fest, dass der IgE-Antikörper an zwei Stellen des Rezeptors bindet und dass der Antikörper aufgrund seiner Form möglicherweise ein besseres Ziel für medikamentöse Therapien darstellt als der Rezeptor.

"Die Idee ist, Moleküle zu entwerfen, die verhindern, dass IgE an den Rezeptor bindet", sagte Jardetzky, der Assistenzprofessor für Biochemie, Molekularbiologie und Zellbiologie ist. „Jetzt, da wir die Strukturen des Antikörpers und des Rezeptors kennen, glauben wir, dass es einfacher wäre, Inhibitormoleküle zu finden, die sich an den Antikörper binden und dadurch verhindern, dass der Schlüssel in das Schloss passt.“

Das Gen für den IgE-Rezeptor wurde vor 14 Jahren von Jardetzkys Mitarbeiter Jean-Pierre Kinet, Professor für Pathologie an der Harvard Medical School und Direktor des Labors für Allergie und Immunologie am Beth Israel Deaconess Medical Center, geklont.

"Ich habe 15 Jahre auf diesen Moment gewartet", sagte Kinet. "Die Kristalle und die Strukturen, die sie uns zeigen, sind fantastisch.

"Mit der Antikörper-Rezeptor-Struktur in der Hand ist die Suche nach einem neuen Medikament, das oral eingenommen werden kann, um IgE zu hemmen, eine definitive Möglichkeit. Aktuelle Anti-IgE-Therapien, die in den schwersten Fällen von Allergien und Asthma eingesetzt werden, beinh alten die Injektion von Antikörpern in die Blutbahn ein- oder zweimal im Monat. Dies ist keine praktikable Behandlung für Menschen, die beispielsweise an Heuschnupfen leiden."

Jardetzky schreibt den Röntgenstrahlen mit sehr hoher Intensität an der DuPont-Northwestern-Dow-Strahllinie am APS zu, dass es den Forschern ermöglicht wurde, die Struktur bei 3,5 Angström abzubilden. Ein Angström ist ein Zehnmilliardstel Meter oder etwa ein Hundertmillionstel Zoll. Diese Dimensionen sind etwa 100.000 Mal kleiner als eine Zelle oder 100 bis 1.000 Mal kleiner als ein Virus. Diese Auflösung war entscheidend für ein genaues Bild davon, wie die 5.000 Atome in der Antikörper-Rezeptor-Struktur zusammengesetzt sind.

Weil sie so klein sind, konnten die Antikörper- und Rezeptormoleküle nicht direkt abgebildet werden. Stattdessen verwendeten die Forscher viele dieser Moleküle, um einen Kristall zu erzeugen, der abgebildet werden konnte. Mit der Methode der Röntgenbeugung beschossen sie den Kristall mit Röntgenstrahlen, die von den Atomen im Kristall reflektiert wurden. Durch das Sammeln und Analysieren dieser Informationen bestimmten Jardetzky und seine Kollegen die Position jedes Atoms innerhalb der Struktur.

"Die Lösung dieser schwierigen Struktur kommt zu einem kritischen Zeitpunkt, da die Prävalenz von Allergien und Asthma in weiter entwickelten Ländern zunimmt", sagte Jardetzky.

Zusätzlich zu Jardetzky und Kinet sind weitere Autoren der Veröffentlichung Scott C. Garman, Beth A. Würzburg und Svetlana S. Tarchevskaya aus Northwestern.

Die Forschung wurde von den National Institutes of He alth, dem Pew Scholars Program in the Biomedical Sciences, der Heska Corporation und der American Cancer Society unterstützt.

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