Neuer Wirkstoff könnte definitive Diagnose und Überwachung der Behandlung von Alzheimer bei lebenden Patienten ermöglichen

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Neuer Wirkstoff könnte definitive Diagnose und Überwachung der Behandlung von Alzheimer bei lebenden Patienten ermöglichen
Neuer Wirkstoff könnte definitive Diagnose und Überwachung der Behandlung von Alzheimer bei lebenden Patienten ermöglichen
Anonim

Penn-Wissenschaftler entwickeln die erste Plaque-bindende Molekularsonde im Tiermodell, die die Blut-Hirn-Schranke effektiv passiert

Philadelphia, PA – Geplante klinische Strategien zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) umfassen die Verwendung von Medikamenten, die darauf ausgelegt sind, die Bildung von wachsartigen extrazellulären Klumpen oder Amyloid-Plaques, die im Gehirn von AD-Patienten auftreten, zu verringern oder zu eliminieren von denen angenommen wird, dass sie zum unvermeidlichen Rückgang der neurologischen Funktion beitragen.Leider kann die Wirksamkeit solcher Arzneimittel nicht bestimmt werden, da derzeit kein Verfahren existiert, das es Ärzten ermöglicht, Veränderungen in den Plaquebildungen im Gehirn lebender Patienten visuell zu überwachen. Eine solche Überwachung würde die Entwicklung einer Sonde oder einer farbstoffähnlichen Verbindung erfordern, die in der Lage ist, nicht nur die stabile Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, sondern sich anschließend an die Plaqueformationen zu binden, so dass die Visualisierung der Amyloidklumpen mittels PET- oder SPECT-Bildgebung erfolgen könnte.

Eine innovative Lösung für dieses Problem könnte in der Arbeit von Forschern der University of Pennsylvania School of Medicine gefunden worden sein. Dort, Virginia M.-Y. Lee, MD, und ihr Team haben ein Ste alth-ähnliches Molekül namens BSB entwickelt, das die hartnäckige Blut-Hirn-Schranke in Mausmodellen effektiv durchbrechen und sich spezifisch und ausreichend an die ansässigen Plaqueformationen binden kann, so dass sie durch vorhandene Bildgebung sichtbar gemacht werden können Techniken. Ihre Arbeit – die das erste Mal darstellt, dass Alzheimer-ähnliche Plaques in vivo in lebenden Tieren sichtbar gemacht wurden – schafft die Voraussetzungen für die Verfeinerung dieser farbstoffähnlichen Verbindung, damit sie zur Diagnose und Überwachung der Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Krankheit verwendet werden kann.Gegenwärtig kann die diagnostische Bestätigung und Visualisierung der Plaque-Belastung im Gehirn von Alzheimer-Patienten nur nach dem Tod während der Autopsie nach dem Tod erfolgen.

"Dies ist definitiv ein Machbarkeitsnachweis", sagt Dr. Lee, Professor für Pathologie und Labormedizin an der Penn University und Hauptautor der Studie, die in der Proceedings of the National Academy of Science vom 20. Juni erscheint. „Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass eine flurogene Sonde die Blut-Hirn-Schranke überwinden und an Amyloid-Plaques im Gehirn von transgenen Mäusen binden kann, die solche Plaques entwickeln. Dies ist ein wesentlicher erster Schritt für die Entwicklung eines Antemortem-Diagnostikums für Alzheimer Krankheit."

"Diese Forschung ist ein enorm wichtiger Schritt in Richtung der Entwicklung einer Bildgebungsmethode, die die verräterischen Anzeichen der Plaque-Entwicklung im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit in einem lebenden Gehirn lokalisieren könnte", wiederholt Marcelle Morrison-Bogorad, PhD, Associate Director of Neuroscience and Neuropsychology of Aging am National Institute on Aging in Bethesda, Maryland, das die Hauptfinanzierung für die Studie bereitstellte.„Dieses Tool könnte Ärzten helfen, in das Gehirn einer Person zu blicken und den Amyloidspiegel als Reaktion auf die Behandlung zu überwachen. Wir brauchen definitiv so etwas, um die Diagnose und Behandlung von Demenz voranzutreiben.“

Vorerst werden Dr. Lee und ihr Forschungsteam weiter an der Feinabstimmung von BSB arbeiten (indem es vielleicht seine Löslichkeit weiter erhöht und/oder sein Molekulargewicht verringert) und auch daran arbeiten, einen effizienten radioaktiven Marker zur Verbesserung zu entwickeln Visualisierung während der PET- oder SPECT-Bildgebung. "Das aufregende Versprechen unseres Wirkstoffs ist, dass er bei klinischer Anwendung die Wirksamkeit der Therapie bei Behandlungen demonstrieren wird, die darauf abzielen, das Wachstum von Amyloiden zu hemmen", erklärt Dr. Lee.

Wie in der veröffentlichten Studie beschrieben, wurde die schrittweise Entwicklung der BSB-Molekularsonde akribisch genau aufgezeichnet. Das Design und die Synthese von BSB waren die geniale Arbeit von Dr. Hank Kung, einem Co-Autor der Studie, der hoch angesehen ist für die Entwicklung anderer bildgebender Moleküle, die zu wesentlichen diagnostischen Bildgebungssonden des Gehirns geworden sind, die jetzt in den Vereinigten Staaten und in Gebrauch sind im Ausland.Nachdem festgestellt wurde, dass BSB in Zellen eindringen kann (durch Verwendung menschlicher Zellen in Kultur) und dass der Wirkstoff von normalen Gehirnzellen aufgenommen werden kann (durch Injektion der Verbindung in das Gehirn von nicht erkrankten Mäusen), konzentrierten sich die Wissenschaftler auf transgene Mäuse, die für die Alzheimer-Krankheit modelliert wurden. Zu diesem Zeitpunkt injizierten sie BSB direkt in den Hippocampus von etwa einem halben Dutzend transgener Mäuse, um zu sehen, ob sie eine Markierung der Plaques in der Nähe der Injektionsstelle induzieren konnten. Die Post-Mortem-Analyse dieser Gehirnschnitte zeigte, dass BSB eine klare und eindeutige visuelle Identifizierung der Amyloid-Plaques erzeugte.

"Unser nächster Schritt war der Heilige Gral", erinnert sich Dr. Lee, dessen Team erst noch beweisen musste, dass ihre neue Verbindung stark genug, klein genug und löslich genug war, um effizient durch die Berliner Mauer zu gelangen der Blut-Hirn-Schranke. Dazu wurde BSB transgenen Mäusen in die Venen injiziert. Auch hier zeigten Post-Mortem-Untersuchungen der Gehirne der Tiere deutlich erkennbare Plaques.Außerdem erfuhren die Forscher, dass an Amyloid-Plaques gebundenes BSB für mindestens 18 Stunden stabil blieb. „Wir haben eindeutig gezeigt, dass die Verbindung die Blut-Hirn-Schranke überwinden und an Amyloid binden kann“, sagt Dr. Lee.

Die Arbeit wurde durch Stipendien des National Institute on Aging und durch den Nachlass von Mona Schneidman unterstützt. Andere Ermittler der Studie waren Daniel M. Skovronsky, PhD; Bin Zhang, PhD; Mei-Ping Kung, PhD; Hank F. Kung, PhD; und John Q. Trojanowski, MD, PhD.

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