Tumorspezifischer Antikörper beseitigt Hirntumoren bei Mäusen

Tumorspezifischer Antikörper beseitigt Hirntumoren bei Mäusen
Tumorspezifischer Antikörper beseitigt Hirntumoren bei Mäusen
Anonim

DURHAM, N.C. – Ein neuer monoklonaler Antikörper, der auf ein mutiertes Protein abzielt, das nur in Krebszellen vorkommt, kann Tumore in Mäusen ohne die Hilfe zusätzlicher toxischer Substanzen ausrotten, berichteten Forscher des Duke Comprehensive Cancer Center und andere am Dienstag.

Die direkte Injektion des Antikörpers in implantierte Hirntumore hat die durchschnittliche Überlebenszeit fast verdreifacht und sogar ein Viertel der 177 Mäuse, die in neun Experimenten behandelt wurden, „geheilt“, berichteten die Wissenschaftler in der Ausgabe vom 20. Juni der Proceedings of the National Academy of Wissenschaften.

Die Forscher sagten, dies sei der erste Bericht, dass ein tumorspezifischer Antikörper mit direkten tumortötenden Fähigkeiten effektiv Tumore im Gehirn behandeln kann, obwohl die Studien bisher auf Mäuse beschränkt waren.Hirntumore können im Gehirn entstehen oder wenn sich ein Krebs ausbreitet, und sie sind häufig die Todesursache für einen ansonsten behandelbaren Krebs, da die Möglichkeiten für eine langfristige Genesung begrenzt sind.

Im Gegensatz zu anderen antikörperbasierten Krebsbehandlungen, bei denen der Antikörper einfach das zelltötende radioaktive Atom oder Medikament zum Tumor transportiert, fungiert dieser Antikörper namens Y10 sowohl als Vehikel als auch als Attentäter, was die Tumorspezifität verbessert und reduziert unerwünschte sekundäre Toxizität.

"Wir haben zuerst gezeigt, dass dieser Antikörper nur Tumorzellen erkennt", sagte Hauptautor Dr. John Sampson, Assistenzprofessor für Neurochirurgie und Pathologie am Duke University Medical Center. „Es ist wirklich bemerkenswert, auf diesem Gebiet etwas zu finden, das Tumore so spezifisch und ohne Toxizität abtötet. Jetzt haben wir einen sehr aufregenden Satz präklinischer Daten, aber es gibt noch viel zu tun, um dies in klinische Studien am Menschen umzusetzen Patienten."

Obwohl Y10 das menschliche Protein erkennt, könnte es beim Menschen zerstört werden, bevor es wirken kann, betonte Sampson. "Maus-Antikörper wurden bereits beim Menschen verwendet, aber "humanisierte" Antikörper scheinen viel besser zu funktionieren", sagte er. "Wir sind nah dran, aber wir sind noch nicht da."

Y10 ist ein Maus-Antikörper, der auf eine gemeinsame Mutation im humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gen (EGFR) abzielt. Die als EGFRvIII bekannte Mutation findet sich in vielen menschlichen Gehirntumoren und in Krebsarten, die sich häufig auf das Gehirn ausbreiten, wie Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs, aber nicht in normalem Gewebe. Das Ergebnis dieser Mutation ist ein spezifisch verändertes Protein, das die Fähigkeit von Zellen zur Bildung von Tumoren verstärkt, was zu einer schlechteren Prognose als bei Krebserkrankungen ohne die Mutation führt.

In dem PNAS-Artikel berichteten die Wissenschaftler, dass Y10 auf mehr als eine Weise tötet. Im Allgemeinen wehren Antikörper unerwünschte Eindringlinge ab, indem sie die natürliche Abwehr des Körpers, das Immunsystem, ansch alten.Während Y10 Immunzellen dabei hilft, Tumorzellen zu erkennen, die das mutierte Protein aufweisen, hemmt es auch direkt die DNA-Synthese und die Zellteilung und kann von selbst den Zelltod auslösen. „Es ist möglich, dass Krebszellen, die gegen einen dieser Mechanismen resistent sind, aufgrund der anderen Wege immer noch für eine Behandlung mit Y10 anfällig sind“, sagte Sampson.

In Studien an Mäusen fanden die Forscher, darunter die damalige Studentin Laura Crotty, heraus, dass Y10, das in die Bauchhöhle injiziert wurde, EGFRvIII-exprimierende Melanomtumoren auslöschte, die bei allen 20 behandelten Mäusen unter die Haut implantiert wurden. Die Injektion schuf auch eine langfristige Immunität, und eine zweite Injektion der Krebszellen Monate später entwickelte sich ebenfalls nicht zu Tumoren. Da der Antikörper so spezifisch auf EGFRvIII-h altige Zellen ausgerichtet ist, wurde bei keiner Maus eine andere Toxizität als der Tod von Krebszellen beobachtet, sagte Sampson.

Die Wissenschaftler untersuchten dann die Auswirkungen von Y10 auf Tumore, die in das Gehirn von Mäusen implantiert wurden.Die Forscher fanden heraus, dass Y10 direkt in den Tumor injiziert werden musste, um therapeutisch zu wirken. Die Direktinjektion verdreifachte die durchschnittliche Überlebenszeit und hinterließ bei 26 Prozent der 177 Mäuse selbst 100 Tage nach der Behandlung keine Anzeichen von Tumoren. Kontrollmäuse, die mit einem inaktiven Antikörper behandelt wurden, erlagen in einem Experiment innerhalb von nur 17 Tagen den Tumoren. Während Y10 keine langfristige Immunantwort im Gehirn hervorrief, könnte dies ein Segen sein, sagte Sampson.

"Dieses Versagen, eine langfristige Immunität im Gehirn zu erzeugen, könnte eine 'Komfortzone' bei der Verwendung dieses Antikörpers darstellen", sagte er. „Insbesondere könnte es bedeuten, dass das Risiko geringer ist, eine unkontrollierbare, sich selbst erh altende Immunantwort auszulösen, die zu einer Entzündung in diesem besonders empfindlichen Organ führen könnte.“

Die Studie wurde von der Pediatric Brain Tumor Foundation der USA, dem Cancer Research Institute/Partridge Foundation und den National Institutes of He alth finanziert.

Basierend auf dem Versprechen, dass die Ausrichtung auf EGFRvIII eine mögliche Methode zur Behandlung von Hirntumoren darstellt, wurde Sampson landesweit zu einem von 10 Kimmel-Stipendiaten ernannt, eine Auszeichnung der Sidney Kimmel Foundation for Cancer Research, die an vielversprechende engagierte junge Professoren verliehen wird in der Krebsforschung.

"Der Kimmel-Preis wird es uns ermöglichen, das, was wir gelernt haben, zu nutzen und die Methode für den Einsatz bei Patienten bereit zu machen", sagte Sampson. „Mit diesen Mitteln können wir uns auf die Projekte konzentrieren, die erforderlich sind, um die aktuellen Studien in eventuelle klinische Studien umzusetzen.“

Co-Autoren der Studie sind Laura Crotty, Samson Lee, Gary Archer, Carol Wikstrand, Laura Hale, Allan Friedman, Henry Friedman und Darell Bigner, alle vom Duke University Medical Center, sowie David Ashley von der University of Melbourne, Australien, und Clayton Small und Glenn Dranoff vom Dana-Farber Cancer Institute.

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