Wissenschaftler erfahren, wie Kaposi’s Sarkomvirus das Immunsystem sabotiert

Wissenschaftler erfahren, wie Kaposi’s Sarkomvirus das Immunsystem sabotiert
Wissenschaftler erfahren, wie Kaposi’s Sarkomvirus das Immunsystem sabotiert
Anonim

Ein Virus, das eine häufige Form von AIDS-bedingtem Krebs verursacht, sabotiert das körpereigene Immunsystem auf neuartige und bisher unerwartete Weise, haben UCSF-Wissenschaftler entdeckt.

Wenn das mit dem Kaposi-Sarkom (KS) assoziierte Virus in eine Zelle eindringt, weisen zwei der KS-Virusgene die Zelle an, auf der Zelloberfläche postierte Wachposten zu entfernen und sie zur Zerstörung ins Innere zu schicken, berichten die Forscher.

Die Wächter – Proteine ​​des Haupthistokompatibilitätskomplexes oder MHC-1 – stellen eine der Hauptverteidigungslinien der Zelle dar und würden andernfalls die Eindringlinge für einen schnellen Angriff durch das Immunsystem des Wirts markieren.

Andere Viren entschärfen manchmal auch diese Verteidigungslinie, aber typischerweise, indem sie den Einsatz der Wachposten blockieren, anstatt die Zelle dazu zu bringen, sie zurückzurufen und sie für die interne Zerstörung anzuvisieren. Der vom Kaposi-assoziierten Herpesvirus (KSHV) entwickelte Ansatz ist eine neuartige Strategie im Wettrüsten zwischen Viren und dem Immunsystem, sagt Donald Ganem, MD, ein Forscher des Howard Hughes Medical Institute und Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der UCSF. Ganem ist leitender Autor einer Studie, die die neue Forschung beschreibt.

Im Wettrüsten des Virus-Immunsystems wird jeder neue Einsatz einer Seite mit einer Gegenantwort der anderen beantwortet, sagt Ganem. „Und es gibt allen Grund zu der Annahme, dass dieser Wettlauf noch nicht vorbei ist. Mit jeder neuen Strategie zur Verteidigung des Wirts geht ein selektiver Druck auf das Virus einher, einen Weg zu finden, diese Verteidigung zu umgehen.“

Die Forschung, die die Gene des KS-Virus und ihre Funktion bei der Immunsabotage beschreibt, wird in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht. Erstautor ist Laurent Coscoy, PhD, ein HHMI-Postdoktorand in Ganems Labor.

Eines der faszinierenden Ergebnisse der neuen Forschung ist die Entdeckung, dass die beiden Proteine, die dafür verantwortlich sind, die MHC-Wächter zu sequestrieren und sie für die Zerstörung zu markieren – der Prozess, der als Endozytose bekannt ist – nicht an der Stelle wirken, an der diese Aktion stattfindet, nicht einmal im selben subzellulären Kompartiment, berichten die Wissenschaftler.

"Wir waren überrascht zu entdecken, dass, während das MHC-1 von Strukturen namens Endosomen nahe der Zelloberfläche verschlungen wird, die viralen Proteine ​​im Inneren der Zelle lokalisiert sind, im endoplasmatischen Retikulum", sagte Coscoy.

Coscoy schlägt zwei Modelle vor, wie dies geschehen könnte: Entweder wandert eine sehr kleine Population der viralen Proteine ​​- zu klein, um experimentell nachgewiesen zu werden - zur Zellmembran, um zu bewirken, dass MHC-1 für die endozytische Maschinerie der Zelle anfällig wird, oder – in einem radikaleren Vorschlag – die Proteine ​​können einen Signalweg von ihrer internen Position aus auslösen, der die Oberflächenproteine ​​der Zelle dazu veranlasst, die Sequestrierung von MHC-1 durchzuführen.

Ganems Labor hat KSHV seit seiner Entdeckung vor sieben Jahren untersucht und war das erste, das das Virus erfolgreich in Kultur gezüchtet hat. In der aktuellen Forschung untersuchten die UCSF-Wissenschaftler systematisch eine Sammlung von Genen, von denen sie vermuteten, dass sie eine Rolle bei der Krankheitsinduktion durch das Virus spielen. Sie testeten die Fähigkeit jedes dieser Gene, den MHC-1-Spiegel in kultivierten Zellen zu reduzieren. Dabei wurden zwei virale Gene namens K3 und K5 identifiziert, die MHC-1-Proteine ​​an der Zelloberfläche um das 20- bis 30-fache reduzierten. Die beiden Gene sind zu etwa 40 Prozent identisch, aber mit keinem anderen bekannten Gen verwandt, berichten sie.

Ganem und Coscoy untersuchen nun andere Aspekte der Immunfunktion, die durch die beiden von ihnen identifizierten Virusgene moduliert werden könnten, und suchen weiterhin nach zusätzlichen viralen Proteinen, die die Immunität des Wirts auf andere Weise beeinträchtigen könnten.

Bis zum Aufkommen moderner antiretroviraler AIDS-Therapien war das Kaposi-Sarkom die häufigste Krebsart bei AIDS-Patienten.Therapien, die jetzt das AIDS-Virus kontrollieren, haben auch KS kontrolliert, betonte Ganem, weil Patienten, die weniger immungeschwächt werden, die Replikation von KSHV besser kontrollieren können – trotz der Fähigkeit von KSHV, Funktionen wie K3 und K5 zu kodieren. Aber wenn die Abwehrkräfte des Wirts etwas beeinträchtigt sind, kann eine weitere Immunsabotage durch Proteine ​​wie K3 und K5 dazu beitragen, dass sich KSHV weiter im Patienten ausbreitet und letztendlich zur Bildung eines Tumors führt.

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