Modifiziertes HIV kann für die Bereitstellung und Regulierung von Gentherapien wirksam sein

Modifiziertes HIV kann für die Bereitstellung und Regulierung von Gentherapien wirksam sein
Modifiziertes HIV kann für die Bereitstellung und Regulierung von Gentherapien wirksam sein
Anonim

CHAPEL HILL - HIV, das Virus, das AIDS verursacht, kann für den Einsatz in der Gentherapie angepasst werden, um genetische Krankheiten und Störungen des Immunsystems, einschließlich AIDS selbst, zu behandeln, so ein Wissenschaftler der University of North Carolina in Chapel Hill.

Neue Erkenntnisse, die am 24. Juni in der Zeitschrift Molecular Therapy veröffentlicht wurden, liefern den ersten Beweis dafür, dass ein genetisch reduziertes Amalgam von HIV-Komponenten nicht nur sicher Gene an Zielzellen im Körper liefern kann, sondern auch mit einem molekularen Sch alter gest altet werden kann System, das diese Gene als Reaktion auf ein gängiges Antibiotikum aussch altet.

Diese Errungenschaft wurde ohne toxische Wirkungen bei Laborratten erreicht. Es deutet darauf hin, dass Ärzte eines Tages in der Lage sein könnten, die Genexpression bei Menschen zu kontrollieren, die mit HIV-basierten Gentherapie-Vektoren behandelt werden.

Mit einer solchen Steuerung können Gene abgesch altet werden, wenn sie nicht mehr benötigt werden, etwa bei der Produktion von Wachstumshormonen. Und wenn sich nachteilige Auswirkungen entwickeln, kann die Genexpression eingeschränkt werden.

Die neue Studie wurde von Dr. Tal Kafri, Assistenzprofessor für Mikrobiologie und Immunologie an der UNC-CH School of Medicine, geleitet. Kafri führte die Studie durch, als er Postdoktorand bei Dr. Inder M. Verma am Salk Institute in La Jolla, Kalifornien, war. In früheren Experimenten hatten Kafri und andere die potenzielle Durchführbarkeit viraler Vektoren für die Gentherapie auf der Grundlage von Lentiviren, einer Unterfamilie, untersucht von Retroviren. HIV ist ein Lentivirus.

"Ein Vorteil von HIV und anderen Lentiviren ist, dass sie das interessierende Gen in Zellen einschleusen können, die sich nicht teilen, und einfache Retroviren können das nicht", sagte Kafri.„Dies macht sie ideal, um genomisches Material direkt in den Körper zu bringen, da sich die meisten unserer Zellen nicht teilen. Dies ist sehr wichtig für die Transduktion (Übertragung von genetischem Material auf) hämopoetische Stammzellen (Vorläufer-Blutzellen), da die meisten von ihnen ruhen und dies tun nicht teilen."

Kafri, ein Mitglied des Gentherapiezentrums der UNC-CH, sagte, dass Retroviren insofern einzigartig sind, als sie ihr Genom in das Genom des Wirts integrieren können. „Im Gegensatz zum Adenovirus – einem anderen Virus, der als Vektor in der Gentherapieforschung verwendet wird – verliert man nicht die genomische Sequenz, die nach der Zellteilung in die Wirts-DNA eingebaut wird“, sagte er.

Daher werden blutbildende Stammzellen, wenn sie sich entwickeln, weiterhin das Gen tragen, das therapeutisch über Vektoren auf HIV-Basis eingeführt wurde.

"Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung eines lentiviralen Vektors ist seine große Kapazität", sagte Kafri. "Es ist viel größer als ein einfaches Retrovirus, was bedeutet, dass Sie mehr Gene und mehr genomisches Material in denselben Vektor einfügen können."

Um seinen HIV-basierten Vektor herzustellen, trennte Kafri das virale Genom in mehrere Komponenten.

"Jedes davon allein kann kein Virus werden, aber sobald es zusammen in der Zelle ist, trägt eine Komponente Proteine ​​bei, eine andere Nukleinsäure und die dritte Nicht-HIV-Hüllproteine", sagte Kafri. Das molekulare Sch altersystem und die regulierten therapeutischen Gene können in Form von RNA für die Transduktion verpackt werden.

In der neuen Studie wurde der Vektor mit seinen Komponenten und seiner Nutzlast in das Gehirn von 12 Ratten injiziert. Exprimiert – eingesch altet – zeigte sich ein „Reportergen“für Forschungszwecke als grüne Fluoreszenz in Gehirnzellen. Nachdem das Antibiotikum Doxycyclin dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt worden war, nahm die Fluoreszenz dramatisch ab. Auf Entzug des Antibiotikums aus dem Trinkwasser folgte die Rückkehr der Fluoreszenz.

"Diese Studien zeigen, dass ein induzierbarer lentiviraler Vektor die Transgenexpression in vivo liefern und regulieren kann", schrieben die Autoren in dem Zeitschriftenartikel."Wir glauben, dass die regulierte Genexpression ein wesentliches Instrument für erfolgreiche gentherapeutische Ansätze ist."

Kafri sagte, der Erfolg der Gentherapie würde mit dem Vektor steigen und fallen.

"Ich glaube, dass wir an einem Punkt angelangt sind, an dem Gentherapeuten ihre eigene Grundlagenforschung betreiben müssen", sagte er. „Und wir müssen die Grundlagenforschung auf Fragen richten, die für Vektoren relevant sind.“

In Bezug auf seinen Lentivirus-Vektor sagte Kafri, der große Vorteil sei, dass er am effizientesten bei der Transduktion hämatopoetischer Stammzellen sei.

"Dies hat Auswirkungen auf die Behandlung von Blutkrankheiten wie Fanconi-Anämie, Thalassämie und Sichelzellenanämie; Gaucher-Krankheit, ein erblicher Enzymmangel; und Erkrankungen der Immunschwäche", sagte er.

Und bedeutete das vielleicht, auf HIV abzuzielen? "Sicher, wenn Sie HIV angreifen wollen, wäre ein Lentivirus-Vektor der Vektor der Wahl", sagte er.

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