Wissenschaftler sprechen Telomerase-Vorsicht aus

Wissenschaftler sprechen Telomerase-Vorsicht aus
Wissenschaftler sprechen Telomerase-Vorsicht aus
Anonim

Cold Spring Harbor, NY – Das Enzym Telomerase hat seit 1998 viel Aufmerksamkeit erh alten, als Forscher zeigten, dass die Expression dieses Enzyms in menschlichen Gewebekulturzellen die Lebensdauer der Zellen signifikant verlängerte. Die Telomerase-Expression wurde sofort als nützliche Strategie zum Züchten der großen Anzahl von Zellen erkannt, die für zellbasierte therapeutische Verfahren erforderlich sind. Jetzt berichten Wissenschaftler jedoch, dass die Verwendung von Telomerase zur Verlängerung der Lebensdauer menschlicher Gewebekulturzellen mit der Aktivierung des c-myc-Onkogens verbunden ist und daher ein gewisses Krebsrisiko darstellen kann, wenn die Zellen für den therapeutischen Einsatz beim Menschen bestimmt sind.

David Beach vom Wolfson Institute for Biomedical Research (University College London) und seine Kollegen berichteten über diese Ergebnisse in der Ausgabe von Nature vom 15. Juni. Neben Beach nahmen an der Studie Jing Wang von Genetica, Inc. (Cambridge, Massachusetts) und Gregory Hannon vom Cold Spring Harbor Laboratory teil.

Die Enden der Chromosomen, Telomere genannt, bestehen aus spezialisierten, sich wiederholenden DNA-Sequenzen (TTAGGG beim Menschen), die dazu dienen, die Integrität des Chromosoms aufrechtzuerh alten. In Abwesenheit von Telomerase verkürzen sich Telomere mit jeder Zellteilung. Schließlich hören die Zellen auf, sich zu teilen, wenn sie spüren, dass ihre Telomere zu kurz sind, um die chromosomale Integrität aufrechtzuerh alten. Im Gegensatz dazu hält die Telomerase die Telomerlänge aufrecht, indem sie Nukleotide einzeln an bestehende Chromosomenenden auf regulierte Weise anfügt.

Experimente in anderen Laboratorien hatten gezeigt, dass die Nutzung der Telomerase-Expression zur Verlängerung der Lebensdauer von kultivierten Zellen diese Zellen nicht in einen hyperproliferativen, krebsartigen Zustand zu versetzen schien.Jetzt haben Beach und seine Kollegen gezeigt, dass mindestens ein Kennzeichen von Krebszellen in solchen Zellen beobachtet wird, nämlich die Aktivierung des c-myc-Onkogens.

Häufig werden in Kultur gezüchtete Zellen – wie die in dieser Studie verwendeten menschlichen Brustepithelzellen (HMEC) – einer 50- bis 60-fachen Populationsverdopplung unterzogen, bevor sie aufhören zu wachsen oder „ altern“. Um festzustellen, ob eine permanente Telomerase-Expression notwendig war, damit HMEC-Zellen über ihren üblichen Alterungspunkt hinaus weiterwachsen konnten, verwendeten Beach und seine Kollegen ein Retrovirus, das ein Gen trug, das für menschliche Telomerase kodiert. Nach 40 Verdopplungen wurden HMEC-Zellen mit dem Retrovirus infiziert, und die daraus resultierende Telomerase-Expression ermöglichte es den Zellen, sich über ihren üblichen Seneszenzpunkt hinaus zu teilen. Dann wandten die Wissenschaftler einen genetischen Trick an, um die retrovirale Kopie des Telomerase-Gens zu eliminieren und so jede weitere Expression des Telomerase-Gens zu verhindern. Dachten sie jedenfalls.

Zu ihrer Überraschung blieb die Telomerase-Aktivität in den Zellen für mindestens 20 Populationsverdopplungen hoch, nachdem das durch Retroviren übertragene Telomerase-Gen eliminiert worden war. Dies bedeutete, dass die Expression der zelleigenen Telomerase-Gene unerwartet eingesch altet worden war.

Beach, Wang und Hannon (und ihre Mitarbeiter) hatten zuvor gezeigt, dass der starke Transkriptionsfaktor, der vom c-myc-Onkogen kodiert wird, die Telomerase-Genexpression stimuliert. Daher argumentierten sie, dass die erhöhte Telomerase-Expression, die sie in der jüngsten Studie beobachteten, eine Folge der Aktivierung des c-myc-Onkogens sein könnte.

Übereinstimmend mit dieser Idee stellten die Forscher fest, dass das Expressionsniveau von c-myc in Zellen, die durch Einführung des Retrovirus immortalisiert worden waren (indem sie über ihren üblichen Alterungspunkt hinaus wachsen konnten), zwei- bis dreifach höher war -getragenes Telomerase-Gen. Dieser Grad der c-myc-Überexpression war ähnlich dem in einer Brustkrebs-Zelllinie, die die Forscher als Kontrolle einschlossen. Obwohl die immortalisierten HMEC-Zellen nicht vollständig in einen krebsartigen Zustand umgewandelt wurden, ist eine erhöhte c-myc-Expression ein wichtiger Schritt in dem mehrstufigen Prozess, der zur bösartigen Transformation von Zellen führt.

Veränderte Expression des c-myc-Onkogens wird in den Vereinigten Staaten bei ungefähr 70.000 tödlichen Krebserkrankungen pro Jahr beobachtet.Daher weist die neue Studie darauf hin, dass die Verwendung der Telomerase-Expression zur Verlängerung der Lebensdauer von kultivierten Zellen für therapeutische Zwecke mit Vorsicht angegangen werden muss.

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