UCSF-Befund könnte zu lang gesuchter Alternative zu Morphin führen

UCSF-Befund könnte zu lang gesuchter Alternative zu Morphin führen
UCSF-Befund könnte zu lang gesuchter Alternative zu Morphin führen
Anonim

UCSF-Forscher haben eine Schmerzlinderungsstrategie entdeckt, die eine lange gesuchte Alternative zu Morphin darstellen könnte, ohne die süchtig machende Wirkung der Droge. Der Befund, der neueste in einer Reihe von Enthüllungen über eine Klasse von Medikamenten, die als Kappa-Opioide bekannt sind, beleuchtet, wie kompliziert verdrahtet und diskriminierend das menschliche Gehirn ist.

Kappa-Opioide sind seit 40 Jahren klinisch verfügbar, wurden aber lange Zeit als unwirksame Schmerzmittel abgetan. Veröffentlichte Studien deuten darauf hin, dass Frauen Kappa-Opioide während der Wehen und der Geburt Morphin vorziehen, aber die aktuelle klinische Weisheit diktiert, dass sie unwirksam sind, und die Bewertung ihrer Wirksamkeit durch die pharmazeutische Industrie war bestenfalls lauwarm.

Während der letzten fünf Jahre haben UCSF-Forscher ein komplexeres Bild der Droge enthüllt. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass das volle Potenzial des Medikaments noch nicht ausgeschöpft wurde. Die Ergebnisse haben auch einen Einblick in die komplexe Art und Weise geliefert, in der Opioide, einschließlich Kappa-Opioide, auf die schmerzmodulierenden Sch altkreise im Körper wirken. Und diese Entdeckungen wiederum haben Einblicke in das Schmerzempfinden von Männern und Frauen geliefert.

In ihrer neuen Studie, die in der Ausgabe des Journal of Pain vom 9. Juni veröffentlicht wurde, scheinen die Forscher einen Weg gefunden zu haben, das volle Potenzial von Kappa-Opioiden auszuschöpfen - bei Männern und Frauen.

"Die potenziellen Auswirkungen dieses Befunds sind wirklich unglaublich", sagt der leitende Autor der Studie, Jon Levine, MD, PhD, UCSF-Professor für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie und -medizin und Direktor des NIH-Schmerzzentrums an der UCSF. Morphin ist das Schmerzmittel, das am häufigsten bei starken Schmerzen eingesetzt wird, aber es kann Einschränkungen haben – im Laufe der Zeit können Menschen eine Toleranz gegenüber dem Medikament entwickeln und/oder davon abhängig werden, und das Medikament kann schwere Verstopfung verursachen.

Niedrige bis moderate Dosen von Kappa-Opioiden haben dagegen nur minimale Suchtwirkungen. Die Toleranz ist nur ein minimales Problem, und die Medikamente verursachen keine Verstopfung.

Der Befund baut auf zwei früheren Kappa-Opioid-Studien des Teams auf, die zeigten, dass Männer und Frauen Schmerzen unterschiedlich empfinden.

In ihrer bahnbrechenden Studie im Jahr 1996 entdeckten die UCSF-Forscher, dass Kappa-Opioide tatsächlich eine erhebliche Schmerzlinderung bei Frauen bieten, jedoch nicht bei Männern. Ihre Studie, die an 48 Patienten nach einer Kieferoperation durchgeführt wurde, lieferte den ersten biologischen Beweis dafür, dass Männer und Frauen unterschiedlich auf starke narkotische Analgetika ansprechen. Der Befund verdeutlichte die Grenzen herkömmlicher Arzneimittelstudien – bis Anfang der 1990er Jahre wurden in den meisten klinischen Studien nur Männer eingeschlossen.

Letztes Jahr entdeckten die Forscher, dass eine niedrige Dosis einer Form von Kappa-Opioid, bekannt als Nalbuphin, tatsächlich eine deutliche Zunahme der Schmerzen bei Männern verursacht. Die Dosis-Wirkungs-Studie, die bei Patienten mit mittelstarken bis starken Schmerzen nach der Extraktion von impaktierten Weisheitszähnen durchgeführt wurde, zeigte, dass mit steigender Dosis die Schmerzen verschwanden und eine schwache, kurzlebige analgetische Wirkung einsetzte.Die niedrige Dosis hatte bei Frauen keine Wirkung, während eine höhere Dosis des Medikaments eine starke und anh altende analgetische Wirkung hatte.

In der aktuellen Studie, an der 56 Patienten nach einer Zahnoperation teilnahmen, berichten die Forscher, dass die Verabreichung einer niedrigen Dosis von Nalbuphin in Verbindung mit Naloxon – einem Medikament, das normalerweise die Wirkung von Opioiden blockiert – nicht nur den Anstieg verhindert Schmerzen bei Männern, bewirkt aber eine tiefgreifende, anh altende Schmerzlinderung - bei Männern und Frauen.

Die Entdeckung liefert weitere Beweise dafür, dass Männer und Frauen unterschiedlich auf Kappa-Opioide reagieren und dass Naloxon diesen Unterschied irgendwie beseitigt. Laut Levine weist der Befund auch darauf hin, dass die Verabreichung von Naloxon in Verbindung mit einer niedrigen bis mäßigen Dosis des Nalbuphins eine erhebliche Analgesie für mäßige bis starke Schmerzen bei Männern und Frauen mit minimalen Nebenwirkungen bieten kann und eine bedeutende Alternative zu Morphin darstellt.

Die Forscher wissen weder, welcher Mechanismus es Naloxon ermöglicht, die erhöhten Schmerzen umzukehren, die bei Männern auftreten, die niedrig dosiertes Nalbuphin erh alten, noch wie die Arzneimittelkombination sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine starke analgetische Wirkung hervorruft.Aber die Antwort liegt irgendwo im Opioid-schmerzmodulierenden System, durch das Kappa-Opioide wirken.

Kappa-Opioide sind für die UCSF-Schmerzforscher trotz ihres schlechten Rufs als Analgetika nach wie vor von großem Interesse, da sich das schmerzmodulierende System der Opioide über Tausende von Jahren als exquisit entwickelt hat, um Schmerzen zu lindern.

Opioide, zu denen auch Heroin gehört, sind synthetische Versionen von Drogen, die ursprünglich aus dem Saft der Schlafmohnpflanze gewonnen werden. Sie ahmen die natürlich vorkommenden Opioide des Körpers nach – die als Endorphine und Enkephaline bekannten Neurotransmitter. Sowohl die Medikamente als auch die Neurotransmitter dämpfen Schmerzsignale, indem sie an Opioidrezeptoren auf Zellen binden, die normalerweise Schmerzsignale empfangen und weiterleiten.

Morphin wirkt an sogenannten Mu-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass Nalbuphin hauptsächlich an Kappa-Rezeptoren wirkt. Andere Opioide wirken an Delta-Rezeptoren. Aber innerhalb jeder Klasse gibt es Subtypen von Rezeptoren, und Wissenschaftler arbeiten immer noch daran, die Auswirkungen der einzelnen Medikamente auf jeden Rezeptor herauszukitzeln.Es gibt drei klinisch verfügbare Formen von Kappa-Opioiden, Nalbuphin, Pentazocin und Butorphanol.

Eine mögliche Erklärung für den neuen Befund liegt in der Hypothese, dass Kappa-Opioide neben analgetischen Wirkungen auch anti-analgetische Wirkungen haben. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass dies der Fall sein könnte. Während das Medikament in diesem Szenario bei einem Rezeptorsubtyp Analgesie verursachen kann, könnte es bei einem anderen anti-analgetische Wirkungen haben.

Wenn dies der Fall wäre, könnten die Kappa-Rezeptoren, die die anti-analgetische Wirkung von Nalbuphin vermitteln, empfindlicher auf Naloxon-Antagonismus reagieren als diejenigen, die seine analgetische Wirkung vermitteln. Daher kann Naloxon die analgetische Wirkung von Nalbuphin entlarven, indem es seine anti-analgetische Wirkung antagonisiert.

Es ist auch möglich, sagen die Forscher, dass die starke Analgesie, die durch die Wirkstoffkombination hervorgerufen wird, teilweise aus einer Verstärkung einer latenten Fähigkeit von Naloxon resultiert, selbst Analgesie zu erzeugen, obwohl die Forscher bezweifeln, dass dies die Erklärung ist.

"Was kehrt das Naloxon um? Das müssen wir in die Finger bekommen", sagt Levine. "Wir versuchen, das Experiment so zu gest alten, dass der nächste Schritt gemacht wird."

Co-Autoren der Studie waren Robert W. Gear, DDS, PhD, klinischer Assistenzprofessor der UCSF für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie im NIH Pain Center der UCSF; Christine Miaskowski, RN, PhD, UCSF-Professorin und Vorsitzende der Abteilung für Physiologische Krankenpflege; Newton C. Gordon, DDA, MS, UCSF-Professor für Oralchirurgie in den Abteilungen für Mund- und Kieferchirurgie; Steven M. Paul, PhD, stellvertretender Dekan der School of Nursing und der Abteilungen für Epidemiologie und Biostatistik; und Philip H. Heller, MD, PhD, Assistenzprofessor für Physiologie an der UCSF.

Die Studie wurde von den National Institutes of Nursing Research und dem Kaiser Community Services Program finanziert.

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