Bestimmte genetische Mutationen beeinflussen die Reaktion des Menschen auf Umweltschadstoffe

Bestimmte genetische Mutationen beeinflussen die Reaktion des Menschen auf Umweltschadstoffe
Bestimmte genetische Mutationen beeinflussen die Reaktion des Menschen auf Umweltschadstoffe
Anonim

IOWA CITY, Iowa – Forscher der University of Iowa haben den ersten genetischen Beweis dafür gefunden, dass Mutationen an einem bestimmten Gen mit Unterschieden in der menschlichen Reaktion auf inhaliertes Endotoxin verbunden sind, eine Verunreinigung, die häufig in landwirtschaftlichem Staub, Luftverschmutzung und Haush alten vorkommt Staub.

Die UI-Ermittler stellten fest, dass Mutationen im Toll-like-Rezeptor-4-Gen (TLR4) dazu führen können, dass manche Menschen weniger auf inhaliertes Endotoxin ansprechen und weniger anfällig dafür sind, eine asthmaähnliche Reaktion zu entwickeln, wenn sie dieser häufigen Umwelt ausgesetzt sind Schadstoff.Die Ergebnisse wurden in der Juni-Ausgabe von Nature Genetics veröffentlicht.

"In einer ziemlich großen Studienpopulation gesunder Personen fanden wir heraus, dass häufig auftretende Veränderungen in der genetischen Sequenz von TLR4 dazu führen können, dass eine Person wahrscheinlicher gegen inhaliertes Endotoxin resistent ist als diejenigen, die die Mutationen nicht haben, " sagte David A. Schwartz, M.D., UI-Professor für Innere Medizin. "Verwandte Studien mit Mäusen deuten jedoch darauf hin, dass Menschen mit diesen Mutationen von TLR4, die weniger auf inhaliertes Endotoxin ansprechen, möglicherweise anfälliger für systemische Wirkungen von Endotoxin sind, wenn sie eine durch Blut übertragene Infektion entwickeln."

Das Team untersuchte die Reaktion von 83 gesunden Personen (31 Männer, 52 Frauen) auf steigende Endotoxindosen, die der Endotoxinmenge entsprachen, der ein Getreidehändler oder Landwirt im Laufe von acht Stunden ausgesetzt wäre Arbeitsschicht. Die Teilnehmer hatten keine Herz- oder Lungenerkrankung, keine Vorgeschichte des Zigarettenrauchens und nicht einmal Anzeichen einer Neigung zu Asthma.

Einunddreißig der Teilnehmer reagierten auf die bronchokonstriktiven Wirkungen von Endotoxin hyporesponsiv oder weniger gut, während 52 normal reagierten, was bedeutet, dass sie ein Engegefühl in der Brust und andere asthmaähnliche Symptome hatten. Sieben (22,6 Prozent) der 31 hyporesponsiven Teilnehmer hatten TLR4-Mutationen. Im Gegensatz dazu hatten nur drei (5,8 Prozent) der 52 normal ansprechenden Teilnehmer diese Mutationen.

"Die Personen, die hyporesponsiv waren, reagierten nicht auf inhaliertes Endotoxin", sagte Schwartz. "Personen mit diesen Mutationen können sich jedoch als anfälliger für durch Blut übertragene Infektionen erweisen, da sie möglicherweise nicht normal auf die frühen Anzeichen von Infektionen reagieren."

Schwartz stellte fest, dass nicht alle Personen mit den Mutationen auf Endotoxin hyporesponsiv reagierten und nicht alle Personen, die hyporesponsiv waren, Mutationen in TLR4 aufwiesen.

"Asthma-ähnliche Reaktionen auf Endotoxin werden teilweise davon bestimmt, ob eine Person die Mutation hat, aber das ist nicht der einzige Faktor", sagte er. "Dies ist eine komplexe Reaktion, die andere Expositionen und sicherlich andere Gene beinh alten kann."

Schwartz sagte, das Team fand auch heraus, dass die Mutation die Fähigkeit von Zellen in Kultur veränderte, auf Endotoxin zu reagieren. Darüber hinaus könnten Zellen, die von Individuen mit TLR4-Mutationen erh alten wurden, "gerettet" oder durch Hinzufügen einer normalen Kopie des TLR4-Gens normal funktionieren.

"TLR4 ist ein Zellmembranrezeptor für Endotoxin", erklärte Schwartz. „Die Studie zeigt, dass die Mutation zu einer geringeren Expression dieses wichtigen Rezeptors auf der Zelloberfläche führt. Diese geringere Rezeptordichte führt dann dazu, dass die Zelle weniger auf Endotoxin anspricht. Tatsächlich gibt es weniger Stellen auf der Zelle, die eine Reaktion auslösen können.“zu Endotoxin."

Zusätzlich zu den Auswirkungen auf die Behandlung von Asthma und Sepsis könnten die Ergebnisse Auswirkungen auf Krankheiten wie akute Lungenverletzungen, Mukoviszidose und Lungenentzündung haben.

Schwartz sagte, die nächsten Forschungsschritte umfassen die Untersuchung der Funktionsweise des TLR4-Rezeptors, insbesondere in Bezug auf Atemwegserkrankungen, die durch Endotoxin verursacht oder verschlimmert werden; Verwendung der natürlich vorkommenden Mutationen in TLR4 als Werkzeug zur Untersuchung von Atemwegserkrankungen; die Schaffung gentechnisch veränderter Mäuse mit der menschlichen Mutation, um die grundlegende Biologie der Endotoxin-Reaktionsfähigkeit besser zu verstehen; und zu untersuchen, wie sich die Mutation auf andere Endotoxin-vermittelte Krankheiten auswirkt.

Schwartz ist auch Forscher und Mitarbeiter des Iowa City Veterans Affairs Medical Center.

Die Studie wurde teilweise durch Zuschüsse des Federal Department of Veterans Affairs, des National Institute of Environmental He alth Sciences, des National Heart, Lung and Blood Institute und des UI General Clinical Research Centers Program unterstützt, das finanziert wird vom National Center for Clinical Research.

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