Studie zeigt, dass Rezeptormolekül die Einführung korrigierter Gene in Zellen erleichtert

Studie zeigt, dass Rezeptormolekül die Einführung korrigierter Gene in Zellen erleichtert
Studie zeigt, dass Rezeptormolekül die Einführung korrigierter Gene in Zellen erleichtert
Anonim

Medizinische Forscher, die versuchen, die Gentherapie zu perfektionieren, stehen vor einem großen Hindernis beim Einfügen korrigierter Gene in Zellkerne, wo sie die Produktion gesunder Proteine ​​steuern können, die die defekte Zellmaschinerie nicht herstellen kann.

In der Vergangenheit haben Wissenschaftler geschwächte Viren als Vektoren verwendet, um funktionierende Gene in Zellen zu transportieren, aber bisher haben die ausgeklügelten natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers gegen Eindringlinge - insbesondere in der Lunge - ihre Wirksamkeit eingeschränkt.

Jetzt haben Wissenschaftler der University of North Carolina an der Chapel Hill School of Medicine herausgefunden, was ihrer Meinung nach eine große Verbesserung sein könnte.Sie haben erstmals eine spezielle Klasse von Rezeptormolekülen auf der Oberfläche von Atemwegszellen gezielt angegriffen. Ihre Experimente zeigen, dass ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, wenn er aktiviert ist, wie eine Drehtür funktionieren kann, die geschwächte Viren zusammen mit ihrer angehängten therapeutischen Nutzlast in die Zellen einlässt.

Ein Bericht über die Forschung erscheint in der Juni-Ausgabe von Nature Biotechnology. Autoren sind Dr. Silvia M. Kreda, Raymond J. Pickles und Eduardo R. Lazarowski, alle wissenschaftliche Mitarbeiter in der Medizin, und Dr. Richard C. Boucher, Kenan-Professor für Medizin.

"Wir haben einen Adenovirus-Vektor mit einem kleinen Signalmolekül verbunden, das als UTP bekannt ist und mit dem Rezeptor interagiert, und wir haben einen spezifischen Gentransfer in menschliche Atemwegszellen erh alten", sagte Kreda. „Diese Strategie ist flexibel und könnte uns konzeptionell ermöglichen, andere Zelltypen erfolgreich zu korrigieren oder andere Gentherapie-Vektoren zu verwenden.“

Boucher, Direktor des Mukoviszidosezentrums der UNC-CH, verglich Vektoren mit Postlieferwagen, die wertvolle Fracht transportieren.Er nannte die Strategie auch „den klassischen Trojaner-Ansatz“, weil sie die meist undurchdringlichen Zelloberflächen austrickst. Ihr Erfolg bereitet die Voraussetzungen für die Entwicklung eines Systems mit klinischen Anwendungen.

"Man muss das Virus wie etwas anderes aussehen lassen, das sich an Atemwegszellen anheften und in das Innere eindringen kann", sagte er. „Dr. Kredas Artikel zeigt, dass sich diese Rezeptoren tatsächlich auf der Seite der Zellen befinden, die den Atemwegen zugewandt sind, und dass Sie, wenn Sie Viren mit UTP verkleiden können, die Zellen dazu bringen können, ihre Türen lange genug zu öffnen, damit sich das Virus einschleichen kann.“

Die Wissenschaftler versuchen nun, die Effizienz des Vektors beim Eindringen in Zellen zu steigern, sagte Boucher. Danach werden sie versuchen, defekte Mukoviszidose-Zellen in Gewebekulturen, in Mausmodellen für Mukoviszidose, die am UNC-CH entwickelt wurden, und schließlich in menschlichen Freiwilligen zu korrigieren.

"Wir alle sind sehr daran interessiert, dass man vorsichtig und sehr sicher sein muss, wenn man Gentherapiestudien am Menschen versucht", sagte er. "Nur wenn die Leute versuchen, vorzupreschen und Abstriche zu machen, entstehen Probleme."

Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor, auf den das UNC-CH-Team zielt, ist ein purinerger Rezeptor, bekannt als P2Y2, der auf der Atemwegsseite von Zellen, die die Lunge auskleiden, üblich ist, sagte Kreda. Wissenschaftler wollen das CFTR-Gen korrigieren, das bei Menschen mit zystischer Fibrose nicht funktioniert, damit die Lungen der Patienten das richtige Gleichgewicht von Salz und Wasser aufrechterh alten können. Andernfalls werden die Lungensekrete zu dick und klebrig, was zu einer Reihe von schwächenden Infektionen und vorzeitigem Tod führt.

In der aktuellen Studie haben sie und ihre Kollegen das Mukoviszidose-Gen nicht übertragen, sondern stattdessen "Reporter"-Gene verwendet, die mithilfe von Fluoreszenztechnologie und enzymatischen Aktivitätswerten einfacher in Zellen gemessen werden können.

"Das ist aufregend und wir h alten es für sehr vielversprechend und wichtig, weil wir in der Lage waren, eine der Barrieren zu durchbrechen, die Epithelzellen viralen Vektoren bieten", sagte Kreda.

Die National Institutes of He alth und die Cystic Fibrosis Foundation unterstützten die kontinuierliche Forschung.

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