Forscher identifizieren Schlüsselenzym bei der Entwicklung von Aneurysmen

Forscher identifizieren Schlüsselenzym bei der Entwicklung von Aneurysmen
Forscher identifizieren Schlüsselenzym bei der Entwicklung von Aneurysmen
Anonim

Ergebnisse deuten auf eine vorbeugende Behandlung einer tödlichen Krankheit hin

St. Louis, 24. Mai 2000 – Bis zu 9 Prozent der Menschen über 65 tragen eine Zeitbombe, die sie eines Tages innerhalb von Minuten töten könnte: ein schwacher Bereich in der Aorta, der Hauptschlagader, die vom Herzen ausgeht. Wenn die Aorta wie ein zu stark aufgeblasener Schlauch reißt, fließt Blut in den Bauch und stoppt den Kreislauf. Jetzt haben Forscher ein Schlüsselenzym identifiziert, das die Aortenwand schädigt. Sie haben auch herausgefunden, dass ein Medikament namens Doxycyclin, das derzeit als Antibiotikum verwendet wird, das Enzym in Schach hält und Mäusen hilft, abdominale Aortenaneurysmen zu vermeiden.

"Dies könnte sich als die erste durchführbare pharmakologische Therapie zur Verhinderung der Aneurysma-Expansion bei Patienten herausstellen", sagt Robert W. Thompson, M.D., außerordentlicher Professor für Chirurgie, Radiologie und Zellbiologie und Physiologie an der Washington University School of Medizin in St. Louis. Thompson und Kollegen berichten über ihre Ergebnisse in der Ausgabe vom 1. Juni des Journal of Clinical Investigation (JCI).

Bauchaortenaneurysmen töten jedes Jahr mindestens 15.000 Amerikaner, obwohl die Zahl höher sein kann, weil solche Todesfälle manchmal Herzinfarkten zugeschrieben werden. Keine derzeitige Behandlung kann verhindern, dass sich kleine Aneurysmen vergrößern, und wenn ein großes Aneurysma entdeckt wird, bevor es reißt, ist eine Operation die einzige Option.

Die Aneurysmen entstehen, wenn Elastin, ein Strukturprotein, abgebaut wird, wodurch die Wand aufbläht. Wissenschaftler haben lange vermutet, dass Enzyme namens Metalloproteinasen (MMPs) für den Abbau von Elastin in der Aortenwand verantwortlich sind.Aber sie wissen nicht, welches Mitglied dieser großen Familie dafür verantwortlich ist.

Um diese Frage zu beantworten, perfundierten die Forscher die Aorten von Mäusen mit einer geringen Konzentration des Enzyms Elastase, wodurch eine Verletzung der Aortenwand ausgelöst wurde. Die Elastase verschwand innerhalb von 24 Stunden, aber 14 Tage später hatten 21 von 23 perfundierten Mäusen abdominale Aortenaneurysmen (definiert als mindestens eine Verdoppelung des Aortendurchmessers). Der vergrößerte Bereich wurde von Entzündungszellen, insbesondere Makrophagen, infiltriert. Diese Zellen schienen mehrere verschiedene Metalloproteinasen zu sezernieren, darunter eine namens MMP-9, wie Antikörperstudien zeigten.

Das Mausmodell von Aortenaneurysmen wurde teilweise von Robert Pyo, M.D., einem ehemaligen wissenschaftlichen Mitarbeiter in der Gefäßchirurgie, und Jason K. Lee, M.D., einem derzeitigen wissenschaftlichen Mitarbeiter in Thompsons Labor, entwickelt. Pyo und Lee sind die ersten beiden Autoren des JCI-Papiers.

Um festzustellen, ob Metalloproteinasen an der Entstehung von Aneurysmen beteiligt sein könnten, gaben die Forscher einer anderen Gruppe von Mäusen 14 Tage lang nach der Elastase-Perfusion Doxycyclin, das als unspezifischer MMP-Inhibitor wirkt.Nur 50 Prozent dieser Tiere entwickelten abdominale Aortenaneurysmen, was auf die Beteiligung eines MMP hindeutet.

Um herauszufinden, ob MMP-9 oder sein Cousin MMP-12 der Schlüsselspieler ist, untersuchten die Forscher Mäuse, denen eines oder beide Enzyme fehlten. Die gentechnisch veränderten Tiere wurden von Robert M. Senior, M.D., J. Michael Shipley, Ph.D., und Steven D. Shaprio, M.D., alle Fakultätsmitglieder der School of Medicine, hergestellt.

Vierzehn Tage nach der Elastase-Perfusion entwickelten 94 Prozent der unveränderten Mäuse und 100 Prozent der MMP-12-defizienten Mäuse abdominale Aortenaneurysmen. Die Aorten dieser Tiere waren 2,4 mal breiter als normal. Aneurysmen entwickelten sich jedoch nur bei 40 Prozent der MMP-9-defizienten Mäuse und nur bei 20 Prozent der Mäuse, denen sowohl MMP-9 als auch MMP-12 fehlten. Beide Arten von Mäusen, denen MMP-9 fehlte, hatten gut erh altenes Elastin, obwohl Entzündungszellen ihre Aorten infiltriert hatten.

Wenn MMP-9-defiziente Mäuse bestrahlt (um ihr Knochenmark abzutöten) und mit Knochenmark von normalen Mäusen transplantiert wurden, wurden ihre Aorten nach der Elastase-Behandlung signifikant größer.Aber Knochenmark von Mäusen mit MMP-9-Mangel hatte diesen Effekt nicht. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MMP-9, das von Entzündungszellen produziert wird, einer der Schlüssel zur Entwicklung von abdominalen Aortenaneurysmen ist“, sagt Thompson.

Er hofft, dass diese Ergebnisse und die Ergebnisse von zwei klinischen Pilotstudien zu einer multizentrischen Studie mit Doxycyclin zur Behandlung von kleinen abdominalen Aortenaneurysmen führen werden. 1999 verabreichte seine Gruppe acht Patienten, deren Aneurysma chirurgisch repariert werden sollte, eine einwöchige Behandlung mit dem Medikament. Die Analyse des während der Operation entfernten Aneurysmagewebes ergab, dass Patienten, die Doxycyclin eingenommen hatten, eine fünfmal geringere MMP-9-Produktion in der Arterienwand aufwiesen als diejenigen, die das Medikament nicht eingenommen hatten. Dies deutet darauf hin, dass Doxycyclin in der Lage sein könnte, die Aneurysma-Vergrößerung sowohl beim Menschen als auch bei Mäusen zu hemmen. In einer neueren Pilotstudie zeigten Thompson und andere, dass Doxycyclin von Patienten mit abdominalen Aortenaneurysmen sicher und gut verträglich zu sein scheint.„Obwohl dieses Medikament seit mehr als 40 Jahren sicher als Antibiotikum eingesetzt wird, hielten wir es für wichtig, eine Studie mit dieser speziellen Patientenpopulation durchzuführen“, sagt Thompson.

In der Zwischenzeit helfen Thompson und andere Gefäßchirurgen an der Washington University Patienten mit operablen Aneurysmen, indem sie weniger invasive Operationen durchführen als das herkömmliche Verfahren, bei dem der Bauch geöffnet wird, um das schwache Segment der Aortenwand zu ersetzen. Das neue endoluminale Stentverfahren verwendet einen Katheter, um ein Transplantat durch die Femoralarterie von der Leistengegend einzuführen. Wenn das Transplantat den zu reparierenden Bereich erreicht, wird es dilatiert und mit Stents an Ort und Stelle geh alten. Thompson nahm an mehreren klinischen Studien zu diesem Verfahren teil, die von Gregorio A. Sicard, M.D., Leiter der Gefäßchirurgie an der School of Medicine, geleitet wurden. Die FDA genehmigte im Oktober 1999 zwei der endoluminalen Implantate, und die Gruppe der Washington University hat inzwischen mehr als 200 Patienten behandelt – mehr als jedes andere Team im Land.„Das Verfahren mit endoluminalen Stents hat die klinische Versorgung von Bauchaneurysmen revolutioniert“, sagt Thompson, „weil es Patienten ermöglicht, innerhalb von 24 Stunden – statt fünf bis sieben Tagen – nach Hause zu gehen, und die Komplikationen einer offenen Operation vermeidet.“

In Zukunft hofft Thompson, Patienten ein vorbeugendes Medikament geben zu können, anstatt nur vergrößerte Aneurysmen zu reparieren. "Wir erwarten, dass die Entwicklung pharmakologischer Behandlungen wie Doxycyclin die Notwendigkeit einer chirurgischen Reparatur verringern wird", sagt er und weist darauf hin, dass kleine Aneurysmen bereits mit einem hohen Maß an Genauigkeit durch nichtinvasive Tests wie Bauchultraschall erkannt werden können.

Pyo R, Lee JK, Shipley JM, Curci JA, Mao D, Ziporin SJ, Ennis TL, Shapiro SD, Senior RM, Thompson RW. Gezielte Genzerstörung der Matrix-Metalloproteinase-9 (Gelatinase B) unterdrückt die Entwicklung von experimentellen abdominalen Aortenaneurysmen. The Journal of Clinical Investigation 105, 1641-1649, 1. Juni 2000.

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