Sch alter des Immunsystems steuert das Schicksal der weißen Blutkörperchen

Sch alter des Immunsystems steuert das Schicksal der weißen Blutkörperchen
Sch alter des Immunsystems steuert das Schicksal der weißen Blutkörperchen
Anonim

26. Mai 2000 - Durch Erhöhen oder Verringern der Spiegel eines bestimmten Proteins können Forscher das Entwicklungsschicksal von weißen Blutkörperchen kontrollieren.

Der Befund ist der erste Beweis dafür, dass Zellen des Immunsystems von Säugetieren auf einen solchen doppelten Kontrollmechanismus reagieren. Die Entdeckung wirft die Möglichkeit auf, dass Wissenschaftler den Entwicklungssch alter nutzen könnten, um das Immunsystem so zu manipulieren, dass es spezifische krankheitsbekämpfende Zellen produziert. Darüber hinaus könnte das Umlegen des Sch alters durch den Einsatz von Medikamenten oder Gentherapie die richtige Entwicklung unreifer Blutzellen ankurbeln, deren Reifung bei bestimmten Krebsarten ins Stocken geraten ist.

In einem Artikel in der Science-Ausgabe vom 26. Mai 2000 berichten Harinder Singh, Forscher am Howard Hughes Medical Institute, und sein Kollege Rodney DeKoter, dass die Konzentration des Transkriptionsfaktors PU.1 in Vorläufer-Immunzellen bestimmt, ob diese Zellen Makrophagen oder B-Zellen werden.

Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die Gene aktivieren, um ihre Informationen in Boten-RNA zu transkribieren. Makrophagen sind weiße Blutkörperchen, die Bakterien und andere Eindringlinge angreifen, indem sie sie verschlingen und verdauen; während B-Zellen Antikörper erzeugen, die Krankheitserreger mit fremden Proteinen markieren und sie für Angriffe durch andere Immunzellen markieren.

In früheren Studien zeigten Singh und seine Kollegen an der University of Chicago, dass das Aussch alten des PU.1-Gens bei Mäusen die Fähigkeit solcher Mäuse zur Bildung weißer Blutkörperchen beseitigte. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass PU.1 Gene ansch altete, die spezifisch für Vorläufer von Makrophagen oder B-Zellen sind, die für ihre normale Differenzierung in reife Zellen notwendig waren.

"Das hat uns vor ein Rätsel gestellt", sagte Singh. „Wenn dieser Transkriptionsfaktor für die Entwicklung verschiedener Zelltypen im Immunsystem benötigt wird – von denen jeder sehr unterschiedliche Gensätze exprimiert – wie könnte ein einzelner Faktor an der Regulierung dieser sehr unterschiedlichen Genexpressionsprogramme beteiligt sein?“

Bei der Erforschung der Rolle von PU.1 bei der Entwicklung entwickelten die Forscher eine Methode zur Isolierung mutanter Maus-Vorläufer-Blutzellen, denen PU.1 fehlte. Nachdem sie die PU.1-defizienten Zellen geerntet hatten, verwendeten sie einen viralen Vektor, um die PU.1-Gene zurück in die Zellen zu transportieren.

"Wir haben herausgefunden, dass diese Zellen, die ansonsten daran gehindert waren, sich weiter zu entwickeln, ihre Fähigkeit wiedererlangten, sich richtig in Makrophagen oder B-Zellen zu differenzieren, als sie das Gen für PU.1 erhielten", sagte Singh.

Ein bemerkenswertes Ergebnis dieses Experiments, sagte Singh, war, dass die resultierenden Makrophagen hohe Konzentrationen des PU.1-Proteins exprimierten, während die B-Zellen niedrige Konzentrationen exprimierten.

"Es war eine ziemliche Überraschung", sagte Singh. „Obwohl es einige Berichte gab, dass die PU.1-Spiegel in Makrophagen und B-Zellen unterschiedlich waren, hat niemand diesem Unterschied irgendeine funktionelle Bedeutung zugeschrieben.“

Um die funktionelle Rolle des PU.1-Spiegels bei der Differenzierung von Immunzellen zu untersuchen, erhöhten die Forscher als nächstes den PU.1-Spiegel in normalen Vorläuferzellen. Sie fanden heraus, dass höhere PU.1-Spiegel effektiv dazu führten, dass die Zellen zu Makrophagen und nicht zu B-Zellen wurden.

Und in einer dritten Reihe von Experimenten fügten die Wissenschaftler eine verkürzte Form des PU.1-Proteins in Zellen ein, denen PU.1 fehlte, und stellten fest, dass dieser "geschwächte" Transkriptionsfaktor die Entwicklung von B-Zellen effizient rettete, aber nicht von Makrophagen.

"Daher haben wir gezeigt, dass eine niedrigere Konzentration oder ein niedrigerer Aktivitätszustand zu einem Entwicklungsergebnis für diese Zellen führt und sie in B-Zellen verwandelt", sagte Singh. „Umgekehrt produzieren höhere Konzentrationen des Regulators Makrophagen.“

"Die Idee, dass unterschiedliche Konzentrationen eines Transkriptionsfaktors die Entwicklung verschiedener Zelltypen von Vorläufern kontrollieren können, ist eine attraktive und weit verbreitete Ansicht unter Entwicklungsbiologen", sagte Singh. "Es war jedoch äußerst schwierig zu zeigen, dass dieses Prinzip tatsächlich in einem bestimmten Organismus gültig ist."

Singh stellte fest, dass Forscher zwar gezeigt hatten, dass sich entwickelnde Fruchtfliegen abgestufte Mengen bestimmter Transkriptionsfaktoren verwenden, um die Erzeugung verschiedener embryonaler Zelltypen zu kontrollieren, „es jedoch keine starken Beweise für diesen Mechanismus in Säugetiersystemen gegeben hat, liefern wir gute Beweise dafür, dass eine konzentrationsbasierte Kontrolle im Immunsystem und natürlich bei Säugetieren im Allgemeinen existiert."

Singh betonte, dass es trotz der Bedeutung von PU.1 sicherlich nicht die einzige Determinante der Immunzelldifferenzierung ist.

"Wir glauben, dass die Entwicklung verschiedener Abstammungslinien von Blutzellen durch eine Kombination bestimmter Sätze von Transkriptionsfaktoren und ihrer relativen Werte zueinander ausgelöst wird", sagte er.

Zu verstehen, wie PU.1 die Entwicklung von Immunzellen kontrolliert, könnte wichtige medizinische Auswirkungen haben, stellte er fest.

"Sobald wir die regulatorischen Sch altkreise verstehen, die die Entwicklung von Immunzellen steuern, könnten wir dieses Wissen nutzen, um Behandlungen zu entwickeln, die Vorläuferzellen dazu bringen, sich zu therapeutischen Zwecken in bestimmte Zelltypen zu differenzieren", sagte er.

"Außerdem beinh alten viele Krebsarten des Immunsystems eine Unterbrechung der Blutzelldifferenzierung. Es ist möglich, dass Medikamente oder Gentherapien entwickelt werden könnten, um die PU.1-Aktivität zu erhöhen, um die Differenzierung dieser Krebszellen zu entsperren und sie gutartig zu machen."

Beliebtes Thema