Verbindung zwischen AIDS-Medikamenten und Diabetes gefunden

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Anonim

St. Louis, 17. Mai 2000 – Wissenschaftler haben herausgefunden, dass AIDS-Medikamente, die das Leben vieler HIV-infizierter Menschen dramatisch verlängern, auch schnell die Fähigkeit des Körpers blockieren, Glukose zu speichern.

Ihre Forschung erklärt, warum Menschen, die HIV-Proteasehemmer einnehmen, anfällig für Diabetes sind. Es deutet darauf hin, dass Ärzte möglicherweise die Art und Weise ändern müssen, wie sie HIV-infizierte Patienten auf Diabetes testen. Und es schlägt einen Weg vor, neue AIDS-Medikamente ohne das Diabetes-Risiko zu entwickeln.

"Wir hoffen, dass diese Ergebnisse dazu beitragen werden, die AIDS-Therapie zu verbessern und gleichzeitig schwerwiegende Komplikationen einer sehr wirksamen HIV-Behandlung zu verhindern", sagt Mike M.Mueckler, Ph.D., der leitende Wissenschaftler für die Forschung, die in der Juli- oder August-Ausgabe des Journal of Biological Chemistry beschrieben wird. Der unbearbeitete Artikel ist auf der Website der Zeitschrift verfügbar.

Mueckler ist Professor für Zellbiologie und Physiologie an der Washington University School of Medicine in St. Louis und stellvertretender Direktor des Diabetes Research and Training Center der medizinischen Fakultät. Er führte die Forschung mit Haruhiko Murata, einem M.D., Ph.D. Student, und Paul W. Hruz, M.D., Fellow in pädiatrischer Endokrinologie.

Die FDA genehmigte 1996 schnell HIV-Protease-Hemmer, weil die Medikamente einen dramatischen Abfall des HIV-Spiegels im Blut der Patienten bewirken. Sie verhindern die Funktion eines Enzyms, das HIV für die Vermehrung benötigt und eine aktivere Infektion hervorruft.

Studien der letzten zwei Jahre haben jedoch gezeigt, dass die Langzeitanwendung von HIV-Protease-Hemmern einen hohen Preis hat. Bis zu 83 Prozent der Menschen, die die AIDS-Medikamente einnehmen, entwickeln übermäßiges Bauchfett und dünnere Arme, Beine und Gesichter.Darüber hinaus wird abdominale Fettleibigkeit mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. Und eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie ergab, dass 46 Prozent der HIV-infizierten Patienten, die HIV-Proteasehemmer erhielten, eine beeinträchtigte Glukosetoleranz aufwiesen, ein Prädiktor für die zukünftige Entwicklung von Diabetes. Weitere 13 Prozent entwickelten innerhalb von 18 Monaten nach Einnahme der Medikamente Typ-2-Diabetes.

Im Vergleich dazu entwickeln etwa 6 Prozent der Amerikaner diese Version von Diabetes nach jahrelangen Schwierigkeiten im Umgang mit Glukose, dem Treibstoff, den Fett- und Muskelzellen für zukünftige Aktivitätsschübe speichern. Typ-2-Diabetes resultiert aus einer Unfähigkeit, genug von dem Hormon zu produzieren, das die Glukoseaufnahme durch diese Zellen stimuliert. Und es resultiert aus dem Versagen der Zellen, auf das Hormon Insulin zu reagieren. Überschüssige Glukose, die im Blutkreislauf zirkuliert, kann Organe schädigen und zu Erblindung, Nierenversagen und anderen Komplikationen führen.

Nach Prüfung der Ergebnisse von Tierversuchen beschlossen die Forscher zu untersuchen, ob die AIDS-Medikamente versehentlich ein Protein lähmen, das als Bullauge für den Glukoseeintritt in Fett- und Muskelzellen dient, die es als Fett oder Glykogen speichern.Gentechnisch veränderte Mäuse, denen das Protein Glukosetransporter 4 (glut4) fehlt, können kein Fett speichern. Andere Mäuse, die die Hälfte des normalen Glut-4-Spiegels haben, sprechen schlecht auf Insulin an und neigen dazu, Typ-2-Diabetes zu entwickeln.

Mueckler und seine Kollegen untersuchten die Wirkung von drei häufig verwendeten HIV-Protease-Inhibitoren auf Fettzellen. Sie fanden heraus, dass menschliche Fettzellen in Reagenzgläsern weniger Glukose aufnahmen, nachdem sie den Medikamenten in einer Konzentration von 10 Mikromol ausgesetzt waren. Diese Wirkstoffkonzentration tritt im Blut von Personen auf, die eine HIV-Therapie erh alten.

Um festzustellen, wie die Medikamente Glut4 hemmen, analysierten die Forscher die Schritte des komplizierten molekularen Signalwegs, den der Körper verwendet, um die Glukosespeicherung zu veranlassen. Die HIV-Hemmer hinderten die Fettzellen nicht daran, auf Insulin zu reagieren. Sie hinderten Glut4 auch nicht daran, ins Zelläußere zu wandern, um sich auf die Glukoseaufnahme vorzubereiten. Stattdessen verhinderten die Protease-Inhibitoren, dass die Transporter arbeiteten. Diese Erkenntnis wurde gewonnen, indem das Gen für glut4 in Eier von Afrikanischen Krallenkröten (Xenopus laevis) eingebracht wurde, die den Transporter automatisch auf ihrer Oberfläche anzeigen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ärzte überdenken müssen, wie sie das Diabetes-Risiko von Menschen mit HIV-Protease-Hemmern einschätzen. Die Forscher schätzen, dass die Medikamente die Glut4-Aktivität innerhalb von Minuten behindern können. Dennoch führen Ärzte derzeit Glukosetoleranztests durch, ohne die HIV-Medikamentenpläne der Patienten zu berücksichtigen. "Wahrscheinlich haben mehr (HIV-infizierte) Patienten eine Glukoseintoleranz, als uns aufgrund der Art und Weise, wie Diabetestests durchgeführt werden, bewusst ist", sagt Mueckler.

Die Forscher der School of Medicine suchen nach neuen Medikamenten, die die Glut4-Funktion nicht beeinträchtigen. Außerdem untersuchen sie, wie die aktuellen Protease-Inhibitoren die Funktion des Transporters aushebeln.

Sie werden auch versuchen festzustellen, ob eine schlechte Glut4-Funktion eine Fettumverteilung bei Patienten verursacht, die HIV-Protease-Inhibitoren einnehmen. Da Glut4 bei Patienten, die die Inhibitoren einnehmen, vor der Umverteilung des Körperfetts gestört ist, könnte der Transporter diese Reorganisation anregen.„Das wäre sinnvoll, wenn das Fett, das in den äußeren Teilen des Körpers gespeichert wird, aus Blutzucker hergestellt wird, während die Bauchfettvorräte aus Fett im Blut stammen“, sagt Mueckler und stellt fest, dass abdominale Fettleibigkeit mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht wird.

Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Der Mechanismus der Insulinresistenz durch HIV-Protease-Inhibitor-Therapie. Zeitschrift für Biologische Chemie. Juli oder August 2000.

Der Artikel kann online eingesehen werden unter

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