Mutationen in Genen identifiziert, die Blindheit und frühe Herzinfarkte verursachen

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Mutationen in Genen identifiziert, die Blindheit und frühe Herzinfarkte verursachen
Mutationen in Genen identifiziert, die Blindheit und frühe Herzinfarkte verursachen
Anonim

Die Ergebnisse könnten zu einer verbesserten Diagnose einer seltenen Bindegewebserkrankung führen

Molekulargenetiker am Jefferson Medical College haben zum ersten Mal Genmutationen in Familien charakterisiert, die von einer seltenen, erblichen Bindegewebserkrankung betroffen sind, die zu Erblindung und frühen Herzinfarkten führen kann. Die Arbeit liefert die Grundlage für den DNA-basierten Trägernachweis, pränatale Tests und ein besseres Verständnis der Mechanismen hinter der Krankheit, die als Pseudoxanthoma elasticum (PXE) bekannt ist.

PXE ist schwer zu diagnostizieren, da die Symptome oft erst im Teenager alter oder Anfang 20 auftreten.Typischerweise scheint die betroffene Person stark sonnengeschädigte Haut zu haben. Aber die Symptome täuschen über einen viel gefährlicheren Zustand hinweg, der, wenn er nicht kontrolliert wird, zu fortschreitendem Sehverlust, Magen-Darm-Blutungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen kann, einschließlich Durchblutungsstörungen und frühen Herzinfarkten.

Jouni Uitto, M.D, PhD, Professor und Lehrstuhl für Dermatologie und Hautbiologie, und Franziska Ringpfeil, MD, Assistenzärztin für Dermatologie, beide vom Jefferson Medical College der Thomas Jefferson University in Philadelphia, und ihre Mitarbeiter bei Jefferson and an der Mt. Sinai School of Medicine in New York untersuchten acht Familien, in denen 13 Mitglieder mit der Störung ein beschädigtes Gen, MRP6, auf Chromosom 16 hatten. Sie charakterisierten den Mutationstyp jeder Person und verglichen die körperliche Verfassung und Genetik der betroffenen Personen damit von 20 nicht betroffenen Familienmitgliedern. Die Forscher identifizierten auch mehrere Träger des PXE-Merkmals bei nicht betroffenen Personen.

Dr. Uitto und seine Kollegen berichten über ihre Ergebnisse am 23. Mai in den Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Diese Befunde ermöglichen es uns nun, mithilfe eines einfachen Bluttests eine genaue Diagnose und Trägererkennung innerhalb der Familie bereitzustellen", sagt Dr. Uitto, der auch Direktor des Jefferson Institute of Molecular Medicine ist. „Wir können Kinder betroffener Personen anschauen und präsymptomatische Tests durchführen. Wenn die Familien es wünschen, können wir auch pränatale Tests durchführen.“Jeffersons Molecular Diagnostics Laboratory, bemerkt er, ist ein internationales Zentrum zur Diagnose einer weiteren verheerenden Erbkrankheit, der Epidermylose bullosa, einer schmerzhaften Hautblasenerkrankung.

"Dies ist das erste Gen, bei dem Mutationen identifiziert wurden, die die Krankheit verursachen oder zumindest zu ihr beitragen", sagt er. Die Mutation hat mehrere Variationen. In einigen Fällen ist das Protein des Gens verändert und funktioniert nicht; bei anderen fehlt eine komplette Genkopie.

Laut Dr. Uitto gehört das MRP6-Gen zu einer Familie von Genen, die möglicherweise ein Protein bilden, das als Molekularpumpe als Teil eines internen Entgiftungsmechanismus dient.„Niemand weiß genau, was MRP6 bewirkt, aber es wird hauptsächlich von Niere und Leber exprimiert“, sagt er. Wenn das Gen beschädigt ist und nicht richtig funktioniert, spekuliert er, „können sich einige Verbindungen im Blut ansammeln, die eine Affinität zur elastischen Struktur in verschiedenen Organen haben. Dies bindet an Elastin und Kalzium, was zu einer fortschreitenden Verkalkung führt. Es würde auch die Verzögerung erklären Beginn der Krankheit, da die Akkumulation einige Zeit in Anspruch nehmen würde."

PXE ist relativ selten, wobei Schätzungen von einem von 25.000 bis 50.000 Betroffenen in der Allgemeinbevölkerung reichen. Die meisten Fälle sind autosomal-rezessiv, d. h. wenn zwei fehlerhafte Genträger Kinder bekommen, besteht eine Wahrscheinlichkeit von eins zu vier, dass das Kind die Krankheit hat.

PXE wird durch Hautläsionen sowie das Vorhandensein von angioiden Streifen diagnostiziert, die Anomalien im Augenhintergrund sind und zur Erblindung führen können. Durchblutungsstörungen durch die Erkrankung können zu frühen Herzinfarkten führen.

Dr. Uitto schlägt vor, dass die Reduzierung der Kalziumaufnahme und die Vermeidung des Zigarettenrauchens dazu beitragen können, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Diejenigen mit einer Familiengeschichte der Krankheit sollten regelmäßige Augenuntersuchungen haben, um möglichen Problemen vorzubeugen. Plastische Chirurgie ist eine Option, um überschüssige schlaffe Haut zu entfernen.

Seine Gruppe möchte als nächstes weitere PXE-Familien untersuchen, um zu versuchen, besser zu verstehen, wie das beschädigte Gen vererbt wird. „Wir möchten auch die Funktion des Gens und seines Proteins verstehen und herausfinden, ob auch andere Gene beteiligt sind“, sagt er. Ein Schlüssel zum wirklichen Verständnis der Funktion des Gens, sagt er, ist die Schaffung einer "Knockout"-Maus, der das Gen fehlt, damit die Wissenschaftler sehen können, welche spezifischen Auswirkungen ein fehlendes Gen und Protein hat.

"Solche Tiere wären auch ein Mittel, um neue Behandlungsmethoden, einschließlich Gentherapie, für diese fortschreitende und oft verheerende Krankheit zu testen", sagt Dr. Uitto.

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