Neue Impfstofftechnologie erzielt dramatische Immunantwort bei Mäusen

Neue Impfstofftechnologie erzielt dramatische Immunantwort bei Mäusen
Neue Impfstofftechnologie erzielt dramatische Immunantwort bei Mäusen
Anonim

Wissenschaftler der UCSD School of Medicine berichten in der May Nature Biotechnology über einen potenziell wirkungsvollen neuen Ansatz zum Impfstoffschutz gegen Krebs, Infektionskrankheiten und Allergien, basierend auf DNA-Technologie zur Steigerung der Immunantwort, die aus mit Tuberkulose in Verbindung stehenden Mikroorganismen stammt.

Vor einem Jahrhundert stellten Ärzte fest, dass Patienten, deren Tuberkulose in ihre Blase eingedrungen war, einen Schutz gegen Blasenkrebs zu entwickeln schienen. Diese Beobachtung führte zu einer klinischen Behandlung mit Zellextrakten aus dem Mykobakterium Bacille Calmette-Guerin (BCG), einem Stamm TB-ähnlicher Bakterien, der keine Krankheit verursacht.Patienten mit Blasenkrebs, die mit BCG-Extrakt behandelt wurden, hatten eine geringere Rate an Krebsrezidiven.

Im Jahr 1984 isolierte eine japanische Gruppe den "Wirkstoff", der für die Anti-Tumor-Wirkung von BCG-Extrakt verantwortlich ist - eine spezifische Klasse von zuvor unbekannten DNA-Sequenzen, die das Tumorwachstum hemmen. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass diese immunstimulatorischen DNA-Sequenzen (ISS) wirken, indem sie die Immunantwort stimulieren.

Das UCSD-Team hat nun an Mäusen gezeigt, dass eine neue Klasse von Impfstoffen, die aus chemisch an Protein konjugiertem ISS (Protein-ISS-Konjugat oder PIC) bestehen, als starkes immunverstärkendes Mittel verwendet werden kann, das direkt auf den zellulären Sch alter abzielt sch altet die Abwehrreaktion des Körpers gegen fremde Eindringlinge ein. Der erfolgreiche Einsatz dieser neuen Impfstofftechnologie verdeutlicht nicht nur, wie ISS auf molekularer Ebene funktioniert, sondern öffnet auch Türen für einen neuen Ansatz zur klinischen Therapie von Krebs, Infektionen und allergischen Reaktionen.

Der leitende Autor der Studie, Eyal Raz, M.D., außerordentlicher Professor für Medizin an der UCSD und Mitglied des Sam and Rose Stein Institute for Research on Aging (SIRA) der UCSD, sagt, dass dies die erste Demonstration ist, dass ISS-Konjugat effektiv als Trojanisches Pferd eingesetzt werden kann. Ein ISS-basierter Impfstoff, der ein Antigenprotein trägt, umging wichtige Schritte in der normalen Kette von Ereignissen, die zu einer Immunantwort führten, und interagierte direkt mit dem immunologischen „Ein“-Knopf, um die Armee von Killerzellen des Systems zu versammeln, um einen starken und tödlichen Angriff auf das Fremde zu starten Eiweiß.

Laut Co-Autor Hearn Jay Cho, M.D., Ph.D., einem wissenschaftlichen Mitarbeiter der UCSD und der SIRA, wurde bei der Impfung von Mäusen mit Tumoren mit diesem ISS-basierten Impfstoff ein „bemerkenswert hohes Maß an zytotoxischer Wirkung festgestellt Eine T-Lymphozyten-Reaktion wurde erreicht.“Die allgemeine Zunahme der Immunantwort war dramatisch und wirksam bei der Verhinderung des Wachstums neuer Tumore und bei der Verlangsamung des Wachstums bestehender Tumore bei den Mäusen.

Neben der Auswirkung des Impfstoffs auf das Tumorwachstum berichtete das Team von einem signifikanten Befund, der einen Schlüsselschritt in der Kommunikationskaskade betrifft, die zur Immunantwort führt.

Das Impfstoffkonjugat kombinierte ISS mit einem Antigen - einer Proteinklasse, die von den patrouillierenden Lymphozyten des Immunsystems als fremd erkannt wird. Wenn diese Überwachungszellen, zytotoxische Lymphozyten (CTL) genannt, auf Zellen treffen, die Antigen tragen, heften sie sich normalerweise an die Zellen, versuchen, den Eindringling zu deaktivieren, und signalisieren anderen Komponenten des Immunsystems, sich dem Angriff anzuschließen. Eine erfolgreiche Interaktion erfordert das Eingreifen von Verbindungszellen, die als CD4+-Helfer-T-Zellen bezeichnet werden, die CTL aktivieren und lizenzieren, um das Antigen abzutöten. In den meisten Fällen wird das Fehlen dieser Lizenzverknüpfung die Immunantwort stoppen.

Das UCSD-Team berichtet, dass der PIC-Impfstoff diesen Lizenzierungsschritt vollständig umgangen und direkt eine starke CTL-Antwort ohne T-Zell-Hilfe ausgelöst hat. Wenn genetisch veränderte Mäuse, denen CD4+-Helfer-T-Zellen fehlten, geimpft wurden, war die CTL-Antwort so stark wie die Aktivierung, die bei normalen Mäusen beobachtet wurde. Diese Mäuse haben eine schwere Immunschwäche ähnlich wie AIDS beim Menschen.

Dies könnte bei der Entwicklung neuer Impfstoffe gegen HIV und andere Immundefekte von Bedeutung sein, die durch reduzierte oder fehlende CD4+-Helfer-T-Zellen gekennzeichnet sind und den Patienten extrem anfällig für opportunistische Infektionen machen. Ein Impfstoff, der nicht von CD4+ als Aktivator abhängig ist, könnte möglicherweise ein behindertes Immunsystem stärken und Schutz vor Infektionen bieten, die den AIDS- oder immungeschwächten Patienten weiter schwächen, spekulieren die Autoren. Studien zu diesen Problemen bei Primaten wurden bereits eingeleitet.

Schließlich weisen die Forscher darauf hin, dass diese Impfstofftechnologie Potenzial zur Behandlung von allergischen Erkrankungen hat, die durch eine Überreaktion des Immunsystems auf verschiedene Umweltfaktoren verursacht werden. Anstatt die Immunantwort gegen ein heimtückisches, mit Krankheiten assoziiertes Protein zu stimulieren und zu verstärken, könnte es möglich sein, ein allergenes Protein direkt in die patrouillierende Zelle einzuführen und die Zelle dazu zu bringen, das Protein als etwas zu erkennen, das sie selbst geschaffen hat, wodurch die allergische Reaktion gehemmt wird.

"Dies ist eine Plattformtechnologie, die eine unglaubliche Immunantwort auslöst und dem Arzt potenziell beispiellose Möglichkeiten zur Behandlung einer Reihe klinischer Erkrankungen verleiht", sagte Raz.

Co-Autoren des Artikels sind Kenji Takabayashi, Pei-Ming Cheng, Minh-Duc Nguyen und Maripat Corr von UCSD und SIRA sowie Stephen Tuck von Dynavax Technologies Corp. aus Berkeley, Kalifornien, der diese Technologie lizenziert hat von UCSD. Die Arbeit wurde durch Stipendien der NIH und Dynavax Technologies sowie durch ein Forschungsstipendium des Sam and Rose Stein Institute for Research on Aging finanziert.

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