Zwei Sch alter sch alten UV-Licht-induzierten Zelltod ein

Zwei Sch alter sch alten UV-Licht-induzierten Zelltod ein
Zwei Sch alter sch alten UV-Licht-induzierten Zelltod ein
Anonim

5. Mai 2000 - Forscher des Howard Hughes Medical Institute (HHMI) haben zwei molekulare Sch alter identifiziert, die den programmierten Zelltod stimulieren, der durch tödliche Dosen von ultraviolettem (UV) Licht ausgelöst wird.

Der programmierte Zelltod, auch Apoptose genannt, wird normalerweise während der Entwicklung durchgeführt, um unnötige Zellen zu entfernen oder Zellen zu eliminieren, die durch Stress wie Strahlung oder Oxidation geschädigt wurden. Wenn die Apoptose jedoch nicht richtig funktioniert, können Tumore, Immunschwäche, Autoimmun- oder neurodegenerative Erkrankungen entstehen.

Viele Forschungen haben sich auf Apoptose konzentriert, weil angenommen wird, dass das Lernen, wie man Zelltodwege moduliert, vielversprechende neue Therapien für eine Reihe von Krankheiten bieten könnte.Das Wissen, wie man den programmierten Zelltod absch altet, könnte es Ärzten beispielsweise ermöglichen, Hirn- und Herzgewebe zu erh alten, das sonst bei Schlaganfällen und Herzinfarkten an Sauerstoffmangel sterben würde.

In einem Artikel in der Ausgabe der Zeitschrift Science vom 5. Mai 2000 berichten HHMI-Forscher Roger J. Davis und Kollegen an der medizinischen Fakultät der Universität von Massachusetts in Worcester, dass die Störung eines Genpaars, Jnk1 und Jnk2, in embryonalen Mauszellen ermöglichte es diesen Zellen, tödliche Dosen von UV-Strahlung zu überleben. Der HHMI-Forscher Richard A. Flavell und Kollegen von der Yale University halfen auch bei der Entwicklung der Jnk-Mutantenmäuse.

In früheren Studien fanden Davis und seine Kollegen heraus, dass das Aussch alten eines ähnlichen Gens, Jnk3, die Gehirnzellen vor dem durch chemischen Stress verursachten Zelltod schützte.

"Obwohl wir zeigen konnten, dass das in Neuronen gefundene Jnk-Gen Teil des Apoptosewegs war, hatten wir viel größere Schwierigkeiten, diesen Befund auf andere Zellen auszudehnen", sagte Davis."Das Problem war, dass andere Zellen die eng verwandten Gene Jnk1 und Jnk2 besitzen und das Aussch alten nur eines keine nachweisbare Wirkung hat. Andererseits führt das Aussch alten beider Gene sehr früh während der Embryogenese zum Tod."

In fünfjähriger Arbeit lösten die Wissenschaftler das Problem, indem sie lernten, embryonale Maus-Fibroblastenzellen zu isolieren und zu kultivieren, denen beide Gene fehlten.

"Indem wir zeigten, dass diese Zellen fast vollständig vor den Auswirkungen der UV-Strahlung geschützt waren, haben wir eindeutig festgestellt, dass die Jnk-Gene Teil des stressinduzierten Apoptosewegs im ganzen Körper sind", sagte Davis. „Darüber hinaus konnten wir diese Erkenntnis noch einen Schritt weiterführen und feststellen, wie Jnk in den von Xiaodong Wang entdeckten Apoptoseweg passt.“

Wang, ein HHMI-Forscher am Southwestern Medical Center der University of Texas in Dallas, entdeckte, dass die Freisetzung eines energietragenden Moleküls namens Cytochrom c aus den Mitochondrien der Zellen das molekulare Schlüsselereignis ist, das den Zelltod auslöst.Mitochondrien sind die energieproduzierenden Kraftwerke der Zelle. Wissenschaftler glauben, dass die Mitochondrien die "Sensoren" der Zelle enth alten, die die Apoptose auslösen, da Fehlfunktionen in den Mitochondrien darauf hindeuten, dass die Lebensfähigkeit der Zelle ernsthaft beeinträchtigt ist.

Die Jnk-Gene kodieren für Proteine, die c-Jun-NH2-Kinasen (JNKs) genannt werden – Enzyme, die andere Enzyme einsch alten, indem sie ihnen ein Phosphat hinzufügen. Biochemische Studien von Davis und seinen Kollegen zeigten, dass JNK-defiziente Zellen, die UV-Licht ausgesetzt waren, kein Cytochrom C aus ihren Mitochondrien freisetzen konnten.

"Wir hatten nicht erwartet, dass JNK für das reibungslose Funktionieren des Cytochrom-C-Signalwegs notwendig ist", sagte Davis. „Es ist wichtig, weil die Rolle von JNK bei der Apoptose umstritten war. Dieser Befund dient dazu, JNK in einen bestehenden und etablierten Apoptosemechanismus einzufügen.“

Die Forscher untersuchen auch die Unterschiede zwischen den von Jnk1 und Jnk2 produzierten Enzymen, die beide neben der Apoptose eine Rolle bei der Zellproliferation zu spielen scheinen.

"Bisher ist die Situation verwirrend", sagte Davis. „Die beiden Gene werden im ganzen Körper exprimiert und scheinen in den meisten Situationen eine sehr ähnliche Funktion zu haben. Wenn Sie eines aussch alten, scheint es, als ob ein Gen die Rolle des anderen übernimmt. Jetzt hoffen wir jedoch darauf Unterscheiden Sie die beiden, indem Sie die Knockout-Zellen nehmen, die keines der Gene enth alten, und das eine oder andere Gen wieder einsetzen und beobachten, ob es einen Unterschied gibt."

Noch komplizierter, sagte Davis, ist, dass jedes der beiden Gene tatsächlich vier verschiedene Proteine ​​produziert, die durch alternative Spleiße verschiedener Proteinsegmente gebildet werden.

Trotz solcher Komplikationen, sagte Davis, verspricht eine weitere Untersuchung der Jnk-Gene - insbesondere zur Identifizierung des molekularen Ziels von JNK in den Mitochondrien - nicht nur ein besseres Verständnis der Apoptose, sondern auch potenzielle klinische Anwendungen.

"Obwohl wir noch viel Arbeit vor uns haben, um die relevanten molekularen Mechanismen zu identifizieren, bietet diese Erkenntnis einen äußerst wichtigen Rahmen für zukünftige Experimente", sagte Davis."Es bietet auch eine extrem gute Gelegenheit für die Entwicklung von Medikamenten, um die Apoptose ein- oder auszusch alten."

Insbesondere, sagte Davis, würden Medikamente, die JNK blockieren könnten, um die Apoptose während Schlaganfällen, Herzinfarkten oder Organtransplantationen zu unterbinden, Zellen erh alten, die sonst abgetötet würden. Alternativ könnten Medikamente, die JNK aktivieren, um die Apoptose in Tumorzellen selektiv einzusch alten, sich als hochwirksam bei der Behandlung von Krebs erweisen.

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