Wissenschaftler erfassen "Molecular Snapshot" von COX-2 in Aktion

Wissenschaftler erfassen "Molecular Snapshot" von COX-2 in Aktion
Wissenschaftler erfassen "Molecular Snapshot" von COX-2 in Aktion
Anonim

Ein Team von Biochemikern der Vanderbilt University und Forschern der pharmazeutischen Industrie hat eine "molekulare Momentaufnahme" des ersten Schritts einer wichtigen biochemischen Reaktion aufgenommen, die an Schmerzen, Entzündungen und sogar Krebs beteiligt ist.

Die Ergebnisse des Teams von Vanderbilt und Searle/Monsanto Company werden in der Ausgabe der Zeitschrift Nature vom 4. Mai beschrieben. Ihre Arbeit liefert Erkenntnisse, die bei der zukünftigen Arzneimittelentwicklung hilfreich sein können.

Unter Verwendung einer Technologie namens Röntgenkristallographie bestimmten die Forscher die dreidimensionale Struktur des Enzyms Cyclooxygenase-2 (COX-2) mit Arachidonsäure – ihrem „Substrat“oder dem Ausgangsmaterial für die Reaktion – daran gebunden.Diese Bindung ist der erste Schritt in einer Reihe von chemischen Reaktionen, die zur Produktion einer Reihe von hormonähnlichen Prostaglandinen führen, die zu Schmerzen und Entzündungen beitragen. Erhöhte COX-2-Spiegel wurden auch mit der Tumorentwicklung in Verbindung gebracht; und das Tumorwachstum wurde wiederum im Labor mit Wirkstoffen blockiert, die die Wirkung von COX-2 blockieren.

"Dies ist das Ergebnis einer langen Forschungsreihe, um zu verstehen, wie COX-2 mit seinen Substraten und Inhibitoren interagiert", sagte Lawrence J. Marnett, Ph.D., Mary Geddes Stahlman, Professorin für Krebsforschung, Professorin für Biochemie, und stellvertretender Direktor der Grundlagenforschungsprogramme für das Vanderbilt-Ingram Cancer Center. "Es hilft uns, auf sehr spezifische Weise zu verstehen, wie Arachidonsäure an das Enzym gebunden ist. Diese Art von Informationen hilft bei der Identifizierung und Entwicklung neuer Inhibitoren."

Bis jetzt basierte die Arbeit an der Entwicklung von Medikamenten, die die Wirkung von COX-2 hemmen, auf wissenschaftlich begründeten Hypothesen darüber, wie Arachidonsäure in das Enzym passt.Aber niemand wusste genau, wo es an COX-2 bindet und die genaue Form der „Tasche“, in die es passt. Das Ziel wäre es, diese Informationen zu nutzen, um Arzneimittelmoleküle zu entwerfen, die diese Passform genauer nachahmen. Der „Schnappschuss“fing auch das Ausgangsprodukt der Reaktion, Prostaglandin G2, noch genau so an das Enzym gebunden ein, wie es die Wissenschaftler aufgrund früherer Experimente erwartet hatten. In der COX-2-Reaktion würde sich dieses Produkt dann von dem Enzym lösen, um von einem anderen Enzym auf dem Weg zur Prostaglandinsynthese aufgenommen zu werden.

Es gibt zwei Formen von Cyclooxygenase: COX-1, ständig im Magen vorhanden, dessen Prostaglandinprodukte dafür verantwortlich sind, die Magenschleimhaut vor Reizungen zu schützen; und COX-2, produziert als Reaktion auf Reize, deren Prostaglandinprodukte zu Schmerzen und Entzündungen führen.

Aspirin und nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) zielen auf beide Enzyme ab, was zu einer Linderung von Schmerzen und Entzündungen führt, aber auch Magenverstimmung und sogar Geschwüre verursacht.Kürzlich entwickelte Medikamente wie Celecoxib zielen nur auf COX-2 ab, lassen COX-1 jedoch in Ruhe und bieten Linderung mit weniger Nebenwirkungen im Magen. Sie werden auch auf ihr Potenzial zur Vorbeugung von Darmkrebs getestet.

Diese Medikamente binden an der gleichen Stelle auf COX-2, wo die Arachidonsäure im Schnappschuss gebunden ist, sagte Marnett, obwohl sie nicht genau so in die "Tasche" passen.

Marnett und seine Kollegen haben ein weiteres COX-2-selektives Molekül namens APHS entwickelt, das sich von anderen COX-2-Hemmern dadurch unterscheidet, dass es COX-2 wie Aspirin dauerhaft inaktiviert. Die anderen COX-2-Hemmer und NSAIDs blockieren nur vorübergehend seine Wirkung. Marnett stellte fest, dass ihre Forschung darauf hindeutet, dass APHS stattdessen in derselben Tasche bindet, in der Prostaglandin PG2 an COX-2 gebunden war. „Also gibt es etwas in dieser Tasche, das für die COX-2-Selektivität von APHS wichtig zu sein scheint“, sagte Marnett.

Zusätzlich zu Marnett gehören zu den Mitarbeitern des Nature-Artikels James Kiefer, Jennifer Pawlitz, Kirby Moreland, Roderick Stegeman, William Hood, James Gierse, Anna Stevens, Williams Stallings und Ravi Kurumball von Searle Discovery Research, Monsanto Company; und Douglas Goodwin und Scott Rowlinson von der Vanderbilt-Abteilung für Biochemie.

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