MGH-Studie zeigt, dass Protein Immunzellen sowohl abstoßen als auch anziehen kann

MGH-Studie zeigt, dass Protein Immunzellen sowohl abstoßen als auch anziehen kann
MGH-Studie zeigt, dass Protein Immunzellen sowohl abstoßen als auch anziehen kann
Anonim

Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) haben als erste gezeigt, dass ein chemisches Signal, das die Bewegung von Zellen des Immunsystems steuert, diese Zellen sowohl abstoßen als auch anziehen kann. Die Studie in der Mai-Ausgabe von Nature Medicine eröffnet die Möglichkeit, neue Wege zur Manipulation des Immunsystems zu entwickeln, die bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Organtransplantationen und anderen kritischen Bereichen eingesetzt werden könnten.

Das Forschungsteam fand heraus, dass ein Protein namens SDF-1, von dem bekannt ist, dass es Immunzellen anzieht, auch T-Zellen (eine der wichtigsten Arten von Immunzellen) abstoßen kann, wenn es in hohen Konzentrationen vorhanden ist.Wenn der Körper Immunzellen herbeirufen muss, um mit einer Verletzung oder Infektion fertig zu werden, werden diese Zellen durch Proteine, sogenannte Chemokine, veranlasst, sich an die Stelle zu bewegen, an der sie benötigt werden. Mehr als 50 Chemokine wurden identifiziert; sie können in jeder Körperzelle produziert werden und sind entscheidend für das reibungslose Funktionieren des Immunsystems.

Die Inspiration für die aktuelle Studie kam, als Mark Poznansky, MD, PhD, der Erstautor der Studie, eine Schlüsselbeobachtung machte, während er im Labor von David Scadden, MD, am MGH Cancer Center und der MGH AIDS Research arbeitete Center. Poznansky verwendete ein im Labor entwickeltes System, um die primitiven Blutzellen, sogenannte Stammzellen, dazu zu bringen, zu T-Zellen zu reifen, ein Prozess, der normalerweise in der Thymusdrüse stattfindet. Nach mehrwöchiger Entwicklung auf einem dreidimensionalen Gitter aus kleinen Vertiefungen mit Thymusgewebe bewegten sich die reifen T-Zellen zu den äußeren Rändern der Kulturkammern, während die unreifen Zellen innerhalb des Gitters verblieben. Es schien, als würde etwas im Medium des Thymusgewebes die reifen T-Zellen abstoßen."Marks Beobachtung war beispiellos", sagt Scadden, der leitende Autor der Zeitung.

Poznansky stellte die Theorie auf, dass vielleicht eines der im Thymus produzierten Chemokine, die normalerweise T-Zellen anziehen, die Zellen bei höherer Konzentration abstoßen könnte, wie sie im experimentellen System vorhanden sein könnte. Um diese Theorie zu untersuchen, führte das Forschungsteam – darunter Andrew Luster, MD, PhD, Ivona Olszak, BSc, Russell Foxall, MSc, und Richard Evans, MD – eine Reihe von Experimenten durch, die sich auf ein Chemokin namens SDF-1 konzentrierten. SDF-1 ist als das grundlegendste Chemokin bekannt und wird in erheblichen Mengen sowohl von der Thymusdrüse als auch vom Knochenmark produziert.

Das Team maß die Bewegung von T-Zellen über eine Membran, die Bereiche mit unterschiedlichen Konzentrationen von SDF-1 trennte, und stellte fest, dass sich die T-Zellen in Richtung niedriger Konzentrationen (10 bis 100 Nanogramm pro Milliliter) des Chemokins bewegten, die Zellen weg von höheren Konzentrationen bewegt (1 Mikrogramm - das Äquivalent von 1.000 ng - pro ml).Als unterschiedliche Konzentrationen von SDF-1 in Stellen auf Laborplatten injiziert wurden, die T-Zellen enthielten, die gleichmäßig in einer halbfesten Matrix suspendiert waren, zeigte die Zeitraffer-Videomikroskopie, dass sich T-Zellen von Stellen mit hoher Konzentration weg und zu Stellen mit niedriger Konzentration bewegten. Injektionen einer Kontrollsubstanz auf die Platten erzeugten keine Zellbewegung.

Ein weiteres Experiment befasste sich mit der Frage, ob die Wirkung von SDF-1 ein bekanntes Mysterium in der Entwicklung von Blutzellen erklären könnte: warum Knochenmark, das beträchtliche Mengen an Chemokinen produziert, nur sehr wenige T-Zellen enthält. Das Team setzte T-Zellen einem Medium aus, das Knochenmark in verschiedenen Konzentrationen enthielt, und stellte fest, dass das unverdünnte Medium, das die höchsten Konzentrationen an SDF-1 enth alten würde, die T-Zellen abstieß, während verdünnte Konzentrationen des Mediums T-Zellen anzogen. Andere Tests zeigten, dass die Prozesse der T-Zell-Anziehung und -Abstoßung, obwohl sie durch dasselbe Protein induziert werden, anscheinend unterschiedliche Signalwege innerhalb der Zellen betreffen.

Schließlich führten die Forscher einen Test durch, um zu sehen, ob hohe Konzentrationen von SDF-1 in der Lage sein könnten, eine bestehende Immunantwort in lebenden Tieren zu stoppen. Eine Gruppe von Mäusen wurde zunächst gegen ein Protein eines anderen Tieres immunisiert, um ihr Immunsystem zu "primen". Dann wurden Proben desselben Proteins in die Peritonealhöhlen der Mäuse injiziert, wo erwartet wurde, dass sie eine Immunantwort hervorrufen, die durch die Migration von T-Zellen in den Bereich gekennzeichnet ist. Einen Tag nach Erh alt der Injektionen erhielten die Mäuse Injektionen in die Peritonealhöhle mit entweder niedrigen oder hohen Konzentrationen von SDF-1 oder einer inerten Kontrollsubstanz. 3 bis 24 Stunden später wurden Messungen von T-Zellen in den Peritonealhöhlen durchgeführt. Mäuse, die entweder niedrig dosiertes SDF-1 oder die inerte Kontrolle erhielten, hatten erhöhte T-Zell-Spiegel, was auf eine anh altende Immunantwort gegen das fremde Protein hinweist; Mäuse, die das hochdosierte SDF-1 erhielten, hatten jedoch niedrige T-Zell-Spiegel, was darauf hindeutet, dass das Protein ihre lokalisierte Immunantwort gestoppt hatte.

Während dieser Test impliziert, dass SDF-1-Injektionen eine bestehende Immunantwort bei einem Tier stoppen können, warnen die Autoren davor, dass es viel zu früh ist, um zu wissen, ob das Protein diese Wirkung auf natürliche Weise hat. „Wir könnten erwarten, dass es ein natürliches Rückkopplungssystem geben könnte, das die Rekrutierung von Immunzellen absch altet, wenn die SDF-1-Spiegel einen bestimmten Punkt erreichen, aber wir wissen derzeit nicht, ob es wirklich so passiert. Wir untersuchen diese Frage jetzt, sowie ob andere Chemokine ähnliche Wirkungen haben könnten ", sagt Poznansky.

Die Autoren glauben, dass die Fähigkeit, die Bewegung von Immunzellen zu kontrollieren, eines Tages zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, Diabetes oder Multipler Sklerose eingesetzt werden könnte und zu neuen Wegen führen könnte, transplantierte Organe vor Abstoßungsreaktionen zu schützen. Sie vermuten auch, dass diese neu entdeckte Eigenschaft, T-Zellen abzuwehren, eine Rolle bei der Fähigkeit bestimmter Infektionen oder Krebsarten spielen könnte, sich der Erkennung und dem Angriff durch das Immunsystem zu entziehen.

Diese Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of He alth, der Defense Advanced Research Projects Administration und der Richard S altonstall Charitable Foundation unterstützt.

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