Jefferson-Wissenschaftler finden neue Verbindung zwischen Gen und erblichem Darmkrebs

Jefferson-Wissenschaftler finden neue Verbindung zwischen Gen und erblichem Darmkrebs
Jefferson-Wissenschaftler finden neue Verbindung zwischen Gen und erblichem Darmkrebs
Anonim

Die Beweise gegen das FHIT-Gen mehren sich. FHIT befindet sich in der empfindlichsten Region des Genoms auf Chromosom 3 und wurde, wenn es beschädigt ist, bereits an einer Reihe von Krebsarten wie Speiseröhren-, Magen-, Nieren-, Brust- und Lungenkrebs beteiligt.

Jetzt haben Forscher am Jefferson Medical College unerwartet Beweise dafür gefunden, dass FHIT auch bei einer häufigen Form von erblichem Darmkrebs eine Rolle spielen könnte. Der Befund könnte Wissenschaftlern helfen, die Mechanismen solcher Krebsarten besser zu verstehen.Die Wissenschaftler berichten über ihre Ergebnisse am 25. April in den Proceedings of the National Academy of Sciences.

Forscher unter der Leitung von Kay Huebner, PhD, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Thomas Jefferson University und Mitglied des Kimmel Cancer Center von Jefferson, machten sich daran, genetisch veränderte Mäuse ohne FHIT zu untersuchen. Sie gaben den Mäusen Karzinogene, um zu sehen, ob sie empfindlich auf genetische Schäden durch die krebserregenden Substanzen reagieren. Sie stellten fest, dass sie, sagt Dr. Hübner, „Beweise liefern, dass das Gen ein sogenannter Torwächter ist, der hilft, karzinogen verursachte Tumore zu verhindern.“

Aber sie bemerkten, dass Mäuse mit beschädigten Versionen von FHIT auch seltsame Talgdrüsentumore entwickelten, ähnlich denen, die bei Patienten mit Muir-Torre familiärem Krebssyndrom gefunden wurden. Die meisten dieser Fälle wurden mit einem Defekt in einem System zur Behebung genetischer Fehler in Verbindung gebracht, das als Mismatch-Reparatur bezeichnet wird. Dieser Defekt ist auch mit hereditärem nichtpolypösem Dickdarmkrebs (HNPCC) assoziiert.

"Wir waren begeistert, weil wahrscheinlich das gleiche Gen beim Muir-Torre-Syndrom betroffen ist wie beim HNPCC", sagt Dr. Hübner. „Beim Muir-Torre-Syndrom bekommen die Patienten einen oder mehrere Talgdrüsen- und Eingeweidetumoren. Es ist eine Untergruppe von HNPCC.

"Bei diesen Mäusen, die keinen Mismatch-Reparaturdefekt aufweisen, trägt der Verlust von FHIT zu einer HNPCC-ähnlichen Erkrankung bei", erklärt sie. Sieben von 12 Mäusen, denen eine Kopie des FHIT-Gens fehlte, hatten Talgdrüsentumore, während keine der Kontrollmäuse, die zwei Arbeitskopien des FHIT-Gens aufwiesen, diese Tumore entwickelte. Darüber hinaus entwickelten 100 Prozent der Mäuse, denen eine Kopie von FHIT fehlte, nach Karzinogen-Exposition Magenkrebs, während nur 25 Prozent der Mäuse mit beiden Kopien von FHIT solche Tumore entwickelten.

Dr. Huebner glaubt, dass bei einem bestimmten Prozentsatz der HNPCC-Fälle beide Kopien von FHIT inaktiviert werden, nachdem Mismatch-Reparaturgene verloren gegangen sind. Solche Reparaturgene können wichtig sein, um die Integrität des FHIT-Gens auf dem Chromosom aufrechtzuerh alten.

"Dies deutet darauf hin, dass der Verlust der Mismatch-Reparaturfunktion irgendwie auch zu einer erhöhten Schädigung des fragilen FHIT-Lokus führt oder auf andere Weise die Expression des FHIT-Gens beeinflusst", sagt sie.

Das Verständnis der Rolle von FHIT bei der Verhinderung der krebserregenden Wirkung eines Karzinogens kann von größter Bedeutung sein, wenn Forscher Wege zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten entwickeln wollen. 1996 identifizierte und charakterisierte Dr. Huebner in Zusammenarbeit mit Carlo M. Croce, MD, Direktor des Kimmel Cancer Center und Professor und Lehrstuhl für Mikrobiologie und Immunologie am Jefferson Medical College, FHIT. Die Forscher fanden heraus, dass sich das FHIT-Gen im empfindlichsten Bereich des menschlichen Genoms befindet. Das Gebiet weist wahrscheinlich DNA-Lücken, -Brüche und -Neuanordnungen auf. Sie haben daran gearbeitet, herauszufinden, ob die Fragilität von FHIT am Beginn oder Fortschreiten von Krebserkrankungen beteiligt ist.

"Wir wussten, dass diese [FHIT]-Site anfällig für Schäden durch Karzinogene ist", sagt Dr. Hübner. "Wir kennen einige der Karzinogene, die FHIT schädigen können, und einige der Arten von Schäden, die bei einigen Krebsarten innerhalb von FHIT auftreten können."

Um herauszufinden, ob das FHIT-Gen tatsächlich vor Karzinogenen schützt, erschufen sie "Knockout"-Mäuse oder Tiere, denen eine oder beide Kopien des FHIT-Gens fehlten. Sie konnten dann testen, ob der FHIT-Lokus anfällig für Karzinogene war. „Wir stellten die Hypothese auf, dass einer der Gründe, warum das FHIT-Gen bei Krebs so häufig verloren geht, darin bestand, dass es eine fragile Region hat und Schäden an fragilen Stellen durch Karzinogene verursacht werden können“, erklärt sie.

Sie verglichen Mäuse, denen eine FHIT-Genkopie fehlte, oder "Plus/Minus"-Mäuse, mit normalen oder "Plus/Plus"-Mäusen. Jeder war Nitrosomethylbenzylamin, einem Karzinogen, ausgesetzt. Zehn Wochen nach Abschluss der Behandlung stellten sie fest, dass 100 Prozent (12 von 12) der Plus/Minus-Mäuse Tumore hatten, hauptsächlich im Magen, und nur 25 Prozent (zwei von acht) der normalen Plus/Plus-Mäuse hatten solche Tumoren.

"Da der einzige Unterschied zwischen diesen Mäusen darin besteht, dass den Plus/Minus-Mäusen ein FHIT-Gen fehlt", sagte Dr.Hübner sagt: „Das Fehlen dieses Allels muss eine auslösende Ursache für diese Tumore gewesen sein. Es zeigt absolut, dass der FHIT-Lokus empfindlich auf karzinogene Schäden reagiert“, was zuvor nicht bewiesen worden war. "Dieses zusätzliche FHIT-Allel schützt vor Tumoren."

Einer der nächsten Schritte der Wissenschaftler besteht darin, die Rolle von FHIT bei der Krebsentstehung weiter zu untersuchen, indem sie Tumore in Mäusen induzieren und dann versuchen, sie zu verhindern oder zu heilen, indem sie künstlich hergestellte Viren verwenden, die FHIT enth alten.

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