Novel Antiviral Drug Concept zielt auf die Anzahl menschlicher Viren ab

Novel Antiviral Drug Concept zielt auf die Anzahl menschlicher Viren ab
Novel Antiviral Drug Concept zielt auf die Anzahl menschlicher Viren ab
Anonim

20. April 2000 - In Laborstudien zeigt ein völlig neuer Ansatz zur Entwicklung antiviraler Medikamente eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Herpesviren, eine große Familie von Viren, die mit vielen menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Darüber hinaus zielt die innovative Strategie auf diese Viren auf einer so grundlegenden Ebene ab, dass sie sich gegen eine Vielzahl anderer Viren als nützlich erweisen kann. Und da der Ansatz Viren indirekt angreift, indem er die Zellen, die sie infizieren, für sie zutiefst unwirtlich macht, wird die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine virale Arzneimittelresistenz entwickelt, als äußerst gering eingeschätzt.

Forscher des University of Pennsylvania Medical Center berichteten über die Ergebnisse einer Studie, die heute auf der dreizehnten internationalen Konferenz über antivirale Forschung in B altimore, Maryland, vorgestellt wurde.

"Dies ist ein neuartiger Ansatz zur Entwicklung antiviraler Medikamente", sagt Luis M. Schang, Ph.D., Postdoktorand und Erstautor der Studie. „Im Labor sehen wir und andere eine signifikante Virushemmung mit Medikamenten, die keine Toxizität für Zellen haben. Wenn die Strategie bei Tieren und schließlich beim Menschen einen ähnlichen Erfolg zeigt, sollte sie gegen viele verschiedene Arten von Virusinfektionen anwendbar sein.“

Schang betont, dass noch viel zu tun bleibt, bevor der neue Ansatz als praktikable Behandlung von Virusinfektionen beim Menschen validiert werden kann.

Bis jetzt haben antivirale Medikamente versucht, Viren direkt anzugreifen, indem sie in essentielle Proteine ​​eingreifen, die von den Viren produziert werden. Wissenschaftler wissen jedoch seit langem, dass Viren Parasiten sind und für die entscheidende Unterstützung ihres Lebenszyklus auf die Zellen angewiesen sind, die sie infizieren.Unter Verwendung des Herpes-simplex-Virus (HSV) als Modellziel entdeckte das Penn-Team, dass durch die Hemmung einer bestimmten Gruppe von zellulären Enzymen, von denen das Virus abhängig ist, alle Virusaktivitäten erfolgreich blockiert werden können, ohne dass die Wirtszellen negative Auswirkungen haben.

"Bis heute zielen alle wirksamen antiviralen Medikamente auf virale Proteine ​​ab, weil man dachte, dass das Aussch alten eines zellulären Proteins die Zelle töten würde", sagt Priscilla A. Schaffer, Ph.D., Lehrstuhl für Mikrobiologie und leitender Autor der Studie. „Wir haben herausgefunden, dass das nicht stimmt – durch die Hemmung einer bestimmten Art von Zellenzym konnten wir die gesamte Virusaktivität vollständig blockieren, ohne die Zellen zu schädigen.“

Die entscheidenden Enzyme werden Cyclin-abhängige Kinasen oder cdks genannt. Zellen verwenden cdks zusammen mit anderen Proteinen, um die Zellteilung voranzutreiben und zu koordinieren. Auch viele Viren verlassen sich für ihre Replikation auf zelluläre cdks.

Die Penn-Wissenschaftler wussten, dass Laurent Meijer, Ph.D. und seine Kollegen am Centre National de la Recherche Scientifique in Roscoff, Frankreich, hatten eine Vielzahl cdk-spezifischer Inhibitoren entwickelt und charakterisiert. Mit Meijers Unterstützung führten sie seine Inhibitoren in HSV-infizierte Zellen ein, um ihre antivirale Theorie zu testen. Sie fanden heraus, dass die virale Replikation aufhörte, während die Zellen weiterhin gesund waren.

Da die Zellen für ihre Teilung auf cdks angewiesen sind, aber nicht für viele andere wesentliche Funktionen, hören sie einfach auf, sich in Gegenwart der Medikamente zu teilen. Aber HSV ist für mindestens drei Schritte in seinem Lebenszyklus absolut von cdks abhängig, wie es wahrscheinlich bei anderen Viren der Fall ist, was es in mehrfacher Hinsicht anfällig für cdk-Inhibitoren macht.

Darüber hinaus deutet die konzentrierte Abhängigkeit der Viren von cdk in Kombination mit der Tatsache, dass cdk zelluläre und nicht virale Proteine ​​sind, stark darauf hin, dass die Viren eine verschwindend geringe Mutationswahrscheinlichkeit haben, um eine Resistenz gegen cdk-Inhibitoren zu entwickeln.

Unter den Virusstämmen, die durch die cdk-Inhibitoren in den Penn-Experimenten vollständig inaktiviert wurden, befanden sich HSV-1 und HSV-2, die 80 Prozent bzw. 20 Prozent der Weltbevölkerung chronisch infizieren und für schmerzhafte Mund- und Mundschmerzen verantwortlich sind genitale Läsionen, die selbst ein Risikofaktor für sexuell übertragbare Krankheiten und andere Gesundheitsprobleme sind.HSV-Infektionen können auch zu Erblindung und gelegentlich zu tödlicher Enzephalitis führen.

Thomas Albrecht, Ph.D., und sein Team an der University of Texas, Galveston, haben gezeigt, dass ein anderes Herpesvirus, das humane Cytomegalovirus oder HCMV, ebenfalls durch cdk-Inhibitoren gehemmt wird. HCMV infiziert 80 Prozent der Menschen weltweit chronisch und kann bei immungeschwächten Personen wie Transplantatempfängern und Krebspatienten lebensbedrohlich sein. Das für die infektiöse Mononukleose verantwortliche Epstein-Barr-Virus ist ein Virus aus der Familie der Herpes, von dem die Wissenschaftler ebenfalls erwarten, dass es auf die Behandlung mit cdk-Inhibitoren ansprechen wird, obwohl dies noch getestet werden muss.

In der Tat sind die meisten Viren, die sich im Zellkern replizieren, potenzielle Kandidaten für den antiviralen Ansatz der cdk-Inhibitoren, so die Wissenschaftler von Penn. Daher gehören Mitglieder der Adenovirus-, Papovavirus- und Parvovirus-Familien zu den möglichen Zielen – ebenso wie HIV.

Mindestens ein cdk-Hemmer, ein Medikament namens Flavopiridol, befindet sich derzeit in klinischen Studien der Phase II, die vom National Cancer Institute als Antitumormittel gesponsert werden.Obwohl diese Studien ein anderes klinisches Ziel untersuchen, haben sie bereits die Sicherheit von Flavopiridol bei Dosen gezeigt, die wesentlich höher sind als die, die für antivirale Behandlungen als notwendig erachtet werden. Aus diesem Grund sollten Daten aus diesen Studien klinische Studien mit cdk-Inhibitoren als antivirale Medikamente erleichtern.

Beliebtes Thema