NIH- und Rockefeller-Forscher finden heraus, dass das Gen als "Verw alter" des Genoms fungiert

NIH- und Rockefeller-Forscher finden heraus, dass das Gen als "Verw alter" des Genoms fungiert
NIH- und Rockefeller-Forscher finden heraus, dass das Gen als "Verw alter" des Genoms fungiert
Anonim

Forscher der National Institutes of He alth und der Rockefeller University haben herausgefunden, dass ein Gen, das dafür bekannt ist, Brüche in den Doppelsträngen der DNA zu reparieren, auch als „Hausmeister“fungiert, der verhindert, dass sich Chromosomensegmente neu anordnen. Das Erkennen dieser zusätzlichen Rolle für das Gen namens Ku80 könnte die Möglichkeiten erweitern, auf einige Tumore abzuzielen, die sich entwickeln, wenn das Gen mutiert ist.

"Wir lernen, dass Chromosomen ständig brechen und von diesen Hausmeister-Genen repariert werden", sagt Co-Autor Michel Nussenzweig, M.D., Ph.D., Rockefeller-Professor und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. "Diese Gene sind entscheidend für die Aufrechterh altung der Integrität des Genoms, und wenn die Gene nicht richtig funktionieren, kann dies später zu Krebs führen."

Die Forschung, über die in der Zeitschrift Nature vom 30. März berichtet wurde, wurde an den National Institutes of He alth durchgeführt und von Andre Nussenzweig, Ph.D., einem Wissenschaftler in der Abteilung für experimentelle Immunologie des National Cancer Institute, geleitet und Bruder von Michel Nussenzweig.

Eine Reihe von Genen bei Säugetieren wurden mit Krebs in Verbindung gebracht, da sich mit größerer Wahrscheinlichkeit Tumore entwickeln, wenn die Gene mutiert sind. In den letzten Jahren haben Biologen diese „Krebsanfälligkeitsgene“in zwei Gruppen eingeteilt: „Gatekeeper“, die als Bremsen für unkontrolliertes Zellwachstum und Zellteilung wirken, und „Hausmeister“, die verhindern, dass die körpereigene DNA bricht oder sich falsch anordnet Sequenz.

Das bedeutendste bisher identifizierte Gatekeeper-Gen ist p53, das 1979 von Rockefeller-Präsident Arnold J. Levine, Ph.D., mitentdeckt wurde. Um den Körper vor Krebs zu schützen, wacht das p53-Gen nach Zellen die beschädigte DNA enth alten und entweder ihr Wachstum verlangsamt, bis die DNA repariert werden kann, oder diese Zellen dazu veranlasst, Selbstmord zu begehen. Wenn eine Mutation in p53 auftritt, entwickelt sich häufig eine unkontrollierte Zellteilung, die bei einer Person mit einer gesunden Kopie des Gens blockiert wäre, zu Krebs. Eine Störung der normalen Funktion von p53 ist mit schätzungsweise 60 Prozent der Krebserkrankungen beim Menschen verbunden.

Von Ku80 war bereits bekannt, dass es eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen in der DNA spielt, aber bisher war nicht bekannt, dass es eine Verw alterrolle bei der Aufrechterh altung der Stabilität des Genoms spielt. In der in Nature berichteten Forschung zeigten Nussenzweig und seine Kollegen, dass die Zellen von Mäusen mit einem mutierten Ku80-Gen eine deutliche Zunahme von Chromosomenbrüchen und durcheinandergebrachten Sequenzen aufweisen.

Trotz dieser chromosomalen Instabilitäten entwickeln Mäuse, denen Ku80 fehlt, nur geringfügig früher Krebs als normale Mäuse, ein Beweis dafür, dass das Fehlen von Ku80 keine direkten Tumore verursacht. Stattdessen führt ein Ku80-Mangel indirekt zu Tumoren, da er genetische Veränderungen hervorruft, die zu einer erhöhten Mutation anderer Gene, einschließlich p53, führen. In dieser Hinsicht ähnelt Ku80 dem Gen namens BRCA1, das für seine Verbindung zu Brustkrebs bekannt ist.

Mäuse mit Ku80-Mangel und p53-Mutationen entwickeln schnell Tumore, die denen ähneln, die bei Menschen mit einer Krankheit namens Burkitt-Lymphom gefunden werden, bei der sich Tumore in weißen Blutkörperchen und Lymphdrüsen bilden.

Der vom Burkitt-Lymphom betroffene Zelltyp, der B-Lymphozyten, ist normalerweise an der Bekämpfung von Infektionen beteiligt, indem er Antikörper produziert, die Abwehr des Körpers gegen fremde Eindringlinge. Die Studie legt nahe, dass Ku80 und p53 normalerweise zusammenarbeiten, um zu verhindern, dass sich Doppelstrangbrüche in der DNA zu Tumoren entwickeln.

"Während ein Mangel an p53 das Risiko für eine Vielzahl von Krebsarten erhöht, ist ein Mangel an p53 und Ku80 mit spezifischeren Arten von Tumoren verbunden", sagt Nussenzweig. „Ein Kennzeichen dieser Tumore ist, dass Chromosomensegmente nicht in Ordnung sind, was darauf hindeutet, dass Ku80 normalerweise so funktioniert, dass alles intakt und am richtigen Ort bleibt.“

Zusätzlich zu Andre und Michel Nussenzweig sind die Co-Autoren der Veröffentlichung Rockefellers Postdoktorand Eric Meffre und Michael Difillppantinio, Jhe Zhu, Hua Tang Chen und Thomas Ried vom National Cancer Institute und Edward E. Max vom Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. Die Finanzierung wurde von den National Institutes of He alth bereitgestellt.

Rockefeller begann 1901 als The Rockefeller Institute for Medical Research, das erste biomedizinische Forschungszentrum der USA. Rockefeller-Fakultätsmitglieder haben bedeutende Erfolge erzielt, darunter die Entdeckung, dass DNA der Träger genetischer Informationen ist, und die jüngste Bestimmung der 3-D-Struktur der zellulären RNA-Polymerase, einer molekularen Maschine, die einzelne Gene aktiviert.Die Universität ist mit 20 Nobelpreisträgern verbunden, darunter dem Träger des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin von 1999, Günter Blobel. 33 Fakultätsmitglieder sind gewählte Mitglieder der U.S. National Academy of Sciences, darunter der Präsident Arnold J. Levine, Ph.D.

Beliebtes Thema