Nahezu identische Kontrollen von Immungenen bei Mäusen und Menschen weisen auf eine neue Asthmabehandlung hin

Nahezu identische Kontrollen von Immungenen bei Mäusen und Menschen weisen auf eine neue Asthmabehandlung hin
Nahezu identische Kontrollen von Immungenen bei Mäusen und Menschen weisen auf eine neue Asthmabehandlung hin
Anonim

Drei potente Proteine ​​des Immunsystems, die sich entwickelt haben, um uns von Darmparasiten zu befreien, starten jetzt oft fehlgeleitete Angriffe in unseren Atemwegen und lösen eine Asthmaansammlung aus, die Millionen Menschen nach Luft schnappen lässt.

Durch die Untersuchung der genetischen Maschinerie, die die Produktion dieser Immunsoldaten namens Zytokine kontrolliert, hat ein Team von Wissenschaftlern eine mögliche Strategie aufgezeigt, um ihre Fehlzündungen zum Schweigen zu bringen und die Asthmareaktion zu unterdrücken.

In aufeinanderfolgenden Veröffentlichungen im April und Mai berichten Forscher der UC San Francisco und des Lawrence Berkeley National Laboratory (LBL), dass ein DNA-Abschnitt, der alle drei Zytokin-Gene kontrolliert, bei Menschen und Mäusen so ähnlich ist wie die Maus-DNA kann die drei in eine Maus eingefügten menschlichen Gene aktivieren.

Die Forscher zeigten auch, dass die Aktivität aller drei Gene zumindest teilweise blockiert werden kann, was darauf hindeutet, dass ein einziges Medikament verwendet werden könnte, um Asthma an seiner genetischen Quelle anzugreifen. Ein solches Medikament könnte zuverlässig an Mäusen getestet werden, wie ihre Studie zeigt.

"Das Hauptziel unserer Forschung war es zu zeigen, dass, wenn nichtkodierende DNA-Regionen (Abschnitte, die keine Gene enth alten) in Arten konserviert wurden, die viele Millionen Jahre voneinander getrennt sind, sie wahrscheinlich lebenswichtige Funktionen erfüllen", sagte Richard Locksley, MD, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Professor für Medizin und Mikrobiologie/Immunologie an der UCSF.

"Aber bei der Auswahl einer DNA-Region, die die Gene für die Zytokine IL-4, 5 und 13 moduliert, haben wir es mit Genen zu tun, die bei Asthma und anderen allergischen Erkrankungen dramatisch exprimiert werden. Unsere Experimente zeigen, dass alle drei Gene reguliert werden durch dieselbe nichtkodierende DNA-Region, und eine Unterbrechung dieser Kontrolle betrifft alle drei Gene gleichzeitig.Indem wir die Aktivität dieser Region blockieren, sollten wir in der Lage sein, die Expression aller drei Gene zu blockieren."

Viele Medikamente werden jetzt entwickelt, um die Aktivität eines einzelnen Gens oder des von diesem Gen codierten Proteins zu stören, aber die Entwicklung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die von mindestens drei Genen verursacht wird, könnte weitaus schwieriger sein, sagte Locksley Eine Region des Genoms, die die Expression der drei Gene auf einmal kontrolliert, könnte eine Lösung bieten.

Die Demonstration, dass die menschlichen Gene für IL-4, 5 und 13 in Mäusen unter der Regulierung der Maus-DNA getreu exprimiert werden können, wird in der Mai-Ausgabe des Journal of Immunology veröffentlicht. Hauptautorin ist Dee A. Lacy, MD, PhD, wissenschaftliche Mitarbeiterin am Howard Hughes Medical Institute der UCSF; Seniorautor ist Richard Locksley. Wissenschaftler des LBL haben an der Forschung und dem Papier mitgearbeitet.

Die Veröffentlichung erfolgt einige Wochen, nachdem das Team unter der Leitung der LBL-Wissenschaftler den hohen Grad an Ähnlichkeit zwischen Maus- und menschlichen DNA-Abschnitten identifiziert hat, die die Expression der Gene regulieren. Diese Ergebnisse wurden in der Ausgabe der Zeitschrift Science vom 7. April veröffentlicht.

In den letzten zehn Jahren hat sich ein starkes Prinzip herauskristallisiert, dass Gene, die von evolutionär weit entfernten Arten geteilt werden, wahrscheinlich eine wichtige Rolle für die Organismen spielen und ein Fenster zum Verständnis grundlegender genetischer Mechanismen bieten könnten. Die Forschung des UCSF/LBL-Teams weitet dieses Prinzip auf die Nicht-Gen-Teile des Genoms aus.

"Wenn die Evolution eine Sequenz über die 70 bis 90 Millionen Jahre seit der Trennung von Mäusen und Menschen konserviert hat, hat sie wahrscheinlich eine Funktion", sagt die Genetikerin Kelly Frazer, PhD, leitende Wissenschaftlerin in der Life Sciences Division des LBL, leitende Autorin des Wissenschaftspapiers und Co-Autor des Immunologie-Papiers. "Ob seine Funktion darin besteht, die Struktur eines Proteins zu bestimmen, für das ein Gen kodiert, oder die Genexpression zu regulieren, wir sollten in der Lage sein, diese Sequenzen durch Maus-zu-Mensch-Sequenzvergleiche zu identifizieren."

In der im Journal of Immunology berichteten Forschung fügten die Wissenschaftler das menschliche Chromosomensegment 5q31, das die Gene für die drei menschlichen Interleukine (Ils) enthält, in das Chromosom einer Maus ein, das die Versionen dieser Gene dieser Spezies enthält.

"Bemerkenswerterweise", berichten sie, "wurden diese menschlichen Ils zuverlässig in CD4+-T-Zellen in vitro und in vivo exprimiert. Diese Daten unterstützen die Existenz konservierter regulatorischer Elemente in der Nähe des Zytokin-Clusters selbst, die die Aktivierung und/oder stabile Expression von ermöglichen die Typ-2-Zytokin-Gene auf zell- und abstammungsspezifische Weise."

Die resultierenden transgenen Mausstämme zeigten eine normale Entwicklung des Lymphsystems, berichteten die Forscher. Allerdings entwickelten die Mäuse weniger Maus-IL-4-produzierende Zellen, was darauf hindeutet, dass zwischen den Maus- und menschlichen Zytokin-Genen eine Konkurrenz um die Expression in den transgenen Mäusen besteht.

Die Tatsache, dass das Hinzufügen einer "zusätzlichen" menschlichen Kopie der Gene eine Expression der Mauskopien reduziert, legt Locksley nahe, dass ein "geschwindigkeitsbegrenzender Faktor die DNA-Abschnitte scannt, um diese Gene zu finden."

"Die Hoffnung ist, dass Studien dieses Mechanismus zu neuen therapeutischen Strategien führen können, um die Expression dieser Gene, die mit allergischen Erkrankungen und Asthma assoziiert sind, zu stoppen", sagt Locksley.

Infektionen durch Hakenwürmer und andere Parasiten lösen eine starke Reaktion der Zytokine Il-4 und IL-13 aus, schreiben die Forscher. Hakenwürmer sind ein weltweit bedeutender Parasit, der fast eine Milliarde Menschen infiziert. Die Halb-Zoll-Würmer bohren sich normalerweise barfuß in den Körper und gelangen in den Darm, wo sie sich vermehren. Ein Weibchen kann mehr als 20.000 Eier pro Tag produzieren. Die Interleukine regulieren die intestinale Immunantwort auf die Würmer und kombinieren die Kontraktion der glatten Muskulatur, die Produktion von Schleim und den Angriff von Immunzellen, die zusammen zum Ausstoß der Würmer führen, erklärt Locksley.

Darmwürmer infizieren im Wesentlichen alle Säuglinge und Kinder in Entwicklungsländern, sagt Locksley, und einige Wissenschaftler glauben, dass diese Art von Immunantwort fehlgeleitet werden kann und nicht mehr die Rolle spielt, zu der sie wahrscheinlich entwickelt wurde, sondern sich stattdessen auf Viren und Allergene konzentriert, die in die Atemwege eingeatmet werden Trakt.

"Die deutliche Zunahme von Asthma in Industrieländern könnte den Preis darstellen, den wir für Schuhe und Beton bezahlen, die das übliche Angriffsziel von Krankheitserregern beseitigt haben, und den Zeitpunkt, zu dem diese Art von Immunantwort normalerweise auf den Darm gerichtet wäre", sagt Locksley.

Co-Autoren mit Lacy, Locksley und Frazer am Artikel des Journal of Immunology und Mitarbeiter an der Forschung sind Zhi-En Wang, MD, Forschungsspezialist am Howard Hughes Medical Institute (HHMI) an der UCSF; Clifford J. McArthur, Forschungsspezialist an der UCSF; Derek J. Symula, PhD, Forschungswissenschaftler am LBL; und Edward M. Rubin, MD, PhD, leitender Wissenschaftler am LBL.

Die Forschung wurde von den National Institutes of He alth und dem HowardHughes Medical Institute finanziert.

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