Forscher identifizieren neuartiges Penicillin-Resistenzgen in Lungenentzündungsbakterien

Forscher identifizieren neuartiges Penicillin-Resistenzgen in Lungenentzündungsbakterien
Forscher identifizieren neuartiges Penicillin-Resistenzgen in Lungenentzündungsbakterien
Anonim

Penicillin-Resistenz des Bakteriums, das Lungenentzündung verursacht, der Pneumokokken, ist ein wachsendes globales Gesundheitsproblem. Obwohl S. pneumoniae einst als routinemäßig anfällig für Penicillin angesehen wurde, hat die Resistenz dieses Organismus gegenüber Penicillin und anderen antimikrobiellen Mitteln seit Mitte der 1980er Jahre in den Vereinigten Staaten und auf der ganzen Welt zugenommen. Jetzt zeigen Forscher der Rockefeller University, die in der Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences vom 25. April berichten, dass die Resistenz gestoppt werden kann, indem ein Paar von Genen inaktiviert wird, die für die Produktion von Molekülen verantwortlich sind, die als verzweigte Muropeptide bezeichnet werden und deren Verfügbarkeit anscheinend so ist essentiell sein, damit das Bakterium in Gegenwart von Penicillin überleben kann.Der Befund deutet darauf hin, dass die verzweigten Peptide ein neues Ziel für Medikamente zur Bekämpfung von Penicillin-resistenten Bakterien sein könnten.

"Wir wissen seit einiger Zeit um den Zusammenhang zwischen den verzweigten Muropeptiden - Strukturelementen der Pneumokokken-Zellwand - und der Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken", sagt Senior-Autor Alexander Tomasz, Ph.D., Professor und Leiter von das Labor für Mikrobiologie in Rockefeller. „Wir haben jetzt zwei Gene identifiziert, die für die Herstellung dieser verzweigten Muropeptide verantwortlich sind, und wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass wir durch Inaktivierung dieser Gene die Wirksamkeit von Penicillin wiederherstellen können. Dies öffnet die Tür für die Entwicklung neuer Medikamente, die synergistisch wirken würden Penicillin, indem es die Produktion der verzweigten Peptide blockiert."

S. pneumoniae stellt den wichtigsten mikrobiellen Erreger dar und verursacht eine Reihe häufiger ambulant erworbener Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich sind. Allein in den USA ist S.pneumoniae verursacht Schätzungen zufolge jährlich mindestens 6.000 Fälle von Meningitis, 50.000 Fälle von Blutinfektionen, eine halbe Million Fälle von Lungenentzündung und mehrere Millionen Fälle von Ohrinfektionen bei Kindern. Die weltweite jährliche Sterblichkeitsrate durch Pneumokokken-Erkrankungen wird auf eine Million geschätzt. Arzneimittelresistente Pneumokokkenstämme, eine starke Bedrohung für ältere Menschen, Kleinkinder und Menschen mit Grunderkrankungen, einschließlich einer HIV-Infektion, breiten sich von Kindertagesstätten in Krankenhauszimmer aus, was die Besorgnis von Beamten des öffentlichen Gesundheitswesens und Ärzten über ein mögliches Versagen auslöst der Antibiotikatherapie gegen die resistenten Bakterien.

Während der letzten 20 Jahre haben Forscher aus Tomasz' Labor die biochemischen und genetischen Grundlagen der Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken untersucht. Der Mechanismus der Penicillin-Resistenz in klinischen Isolaten von Pneumokokken wurde erstmals 1980 im Tomasz-Labor identifiziert. Er und die ehemalige Doktorandin Sonia Zighelboim, Ph.D., untersuchten südafrikanische Pneumokokkenstämme, die tausendmal resistenter gegen Penicillin waren als alle anderen früheren Stämme, und entdeckten einen neuen bakteriellen Trick. Anstatt ein Enzym zu produzieren, das Penicillin zerstört – eine Taktik, die bei resistenten Stämmen eines anderen bakteriellen Krankheitserregers, Staphylococcus aureus, beobachtet wird – bauten die südafrikanischen Pneumokokken die Zielproteine ​​des Antibiotikums wieder auf, Enzyme, die als Penicillin-bindende Proteine ​​(PBPs) bezeichnet werden.

PBPs arbeiten wie am Fließband und spielen eine wichtige Rolle beim Aufbau der bakteriellen Zellwand, einem ununterbrochenen schützenden Netzwerk von Molekülen, das die Integrität der Zelle aufrechterhält. Penicillin entf altet seine verheerende Wirkung auf Bakterien, indem es PBPs inaktiviert und somit die Synthese der Zellwand hemmt. Eine gründliche Studie der Forscher ergab, dass die PBPs in den Penicillin-resistenten Pneumokokken subtile Veränderungen in ihren DNA-Bauplänen erfahren hatten, wodurch die Fähigkeit der PBPs, Penicillin zu binden, verringert wurde, wodurch den Bakterien eine Penicillin-Resistenz verliehen wurde.

1990 entdeckten Tomasz und der ehemalige Rockefeller-Postdoktorand Jose Garcia-Bustos, Ph.D., dass die resistenten Pneumokokken nicht nur PBPs mit niedriger Affinität verändert hatten, sondern dass die veränderten PBPs auch eine chemisch ungewöhnliche Zellwand zu bilden schienen angereichert mit den verzweigten Muropeptiden. In Penicillin-empfindlichen Pneumokokken-Stämmen sind die meisten Muropeptide von linearer Form. Aber in Penicillin-resistenten Stämmen sind „verzweigte“Muropeptide – so genannt wegen des Vorhandenseins von zwei zusätzlichen Aminosäuren, entweder einem Serin und einem Alanin oder zwei Alaninen, die vom Hauptpeptid abzweigen – in der Zellwand reichlich vorhanden.

In der neuen Arbeit identifizierten Filipe und Tomasz zwei Gene namens murM und murN, die zusammenarbeiten und an der Synthese verzweigter Zellwand-Muropeptide beteiligt sind. Die beiden Gene arbeiten zusammen in einem genetischen System, das als Operon bezeichnet wird. Sie zeigten, dass die Inaktivierung des murMN-Operons in Penicillin-resistenten Stämmen zum Verschwinden der verzweigten Muropeptide aus der Zellwand und auch zum vollständigen Verlust der Penicillin-Resistenz führt.

"Diese Studien zeigen, dass die Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken nicht nur die Veränderungen in den PBPs, sondern auch intakte murMN-Gene erfordert", sagt Filipe.

Wie genau die murMN-Gene zur Expression von Penicillin beitragen, ist noch nicht klar. Verzweigte Muropeptide können mit Penicillin um eine Stelle auf den resistenten PBPs konkurrieren, oder sie können eine noch zu identifizierende Signalfunktion bei der Zellwandsynthese ausüben oder strategische Stellen innerhalb der Zellwand besetzen, die für das weitere Wachstum von Bakterien wichtig sind das Vorhandensein von Penicillin.

Tomasz und Filipe denken, dass die Synthese von verzweigten Muropeptiden ein gutes Ziel für die Entwicklung neuer antibakterieller Medikamente ist, die synergistisch mit Penicillin wirken würden, um resistente Pneumokokken-Erkrankungen zu behandeln. Inhibitoren der Synthese verzweigter Muropeptide können auch die Virulenz von Pneumokokkeninfektionen reduzieren. Das Prinzip der Kombination zweier Medikamente wird bereits in so erfolgreichen und weit verbreiteten antimikrobiellen Medikamenten wie Augmentin angewendet, einer Kombination aus dem Antibiotikum Amoxicillin und Clavulanat, das die Beta-Lactamase hemmt, ein Enzym, das Penicillin inaktiviert.

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