Die Auswirkungen von Leptin wegbrechen

Die Auswirkungen von Leptin wegbrechen
Die Auswirkungen von Leptin wegbrechen
Anonim

15. April 2000 - Unter Verwendung der Genchip-Technologie - einem leistungsstarken Werkzeug zur gleichzeitigen Analyse der Expressionsmuster von Tausenden von Genen - haben Forscher eine Reihe von Genen identifiziert, die spezifisch durch das Hormon Leptin reguliert werden.

Leptin wird von Fettgewebe produziert und in den Blutkreislauf ausgeschieden, wo es zum Gehirn und anderen Geweben wandert, was zu Fettabbau und vermindertem Appetit führt. Die Identifizierung von Genen, die durch Leptin reguliert werden, wird das Wissen darüber verbessern, wie Leptin seine Auswirkungen auf Gewicht und Appetit verursacht, und könnte auch neue Angriffspunkte für Medikamente bieten, die zur Stimulierung der Gewichtsabnahme entwickelt wurden.

Seit der Entdeckung von Leptin im Jahr 1994 haben viele gehofft, dass das Hormon eine vielversprechende Behandlung zur Gewichtsabnahme für Menschen sein würde.Studien über die gewichtsreduzierende Wirkung des Hormons beim Menschen sind im Gange, aber die Forscher haben noch einen weiten Weg vor sich, bevor sie vollständig verstehen, wie das Hormon das Gehirn und andere Gewebe beeinflusst.

In Experimenten, die in der Ausgabe der Zeitschrift Genes & Development vom 15. April 2000 beschrieben wurden, berichten Jeffrey M. Friedman, ein HHMI-Ermittler an der Rockefeller University, und die Rockefeller-Kollegen Alexander Soukas, Paul Cohen und Nicholas D. Socci dass sie beginnen, das genetische Programm zu untersuchen, das von Leptin orchestriert wird, um Gewichtsverlust zu induzieren.

"Wir wussten, dass ein Tier, dem Leptin verabreicht wurde, weniger frisst und Fett verliert", sagte Friedman. „Und obwohl die Einschränkung der Nahrungsaufnahme auch zu Gewichtsverlust führt, hatten wir Grund zu der Annahme, dass die beiden Reaktionen auf den Gewichtsverlust sehr unterschiedlich sind.“Zum Beispiel, sagte Friedman, löst Leptin allein den Gewichtsverlust der Fettreserven aus, während eine Nahrungsbeschränkung dem Körper sowohl Fett als auch Muskeln raubt. Außerdem, so sagte er, kompensiere ein Mensch oder Tier mit eingeschränkter Ernährung die verringerte Kalorienaufnahme durch Senkung des Energieverbrauchs, während die Behandlung mit Leptin keinen solchen energieraubenden Effekt zeige.Bisher habe jedoch niemand die molekularen Grundlagen solcher Unterschiede im Detail erforscht, sagte Friedman.

Die Forscher untersuchten normale Mäuse und einen Mutantenstamm, der kein Leptin produzieren kann, und suchten nach Unterschieden in den Genexpressionsmustern, die entweder mit der Verabreichung von Leptin oder der Kalorienrestriktion zusammenhängen.

Nachdem den beiden Mäusegruppen Leptin verabreicht oder die Nahrungsaufnahme eingeschränkt wurde, analysierten die Forscher die Genexpression in den Mäusen, indem sie Boten-RNA aus ihren Fettzellen extrahierten. Messenger-RNA-Niveaus spiegeln die Expressionsniveaus verschiedener Gene wider. Sie wendeten diese Sammlungen von Boten-RNA auf eine Reihe von "Oligonukleotid-Mikroarrays" an, die im Volksmund als Genchips bekannt sind. Jede Art von Boten-RNA "fand" und haftete an ihrem entsprechenden Gen auf dem Genchip. Indikatormoleküle zeigten die vorhandene RNA-Menge an und zeigten die Expressionsniveaus von Hunderten von mit Fettgewebe in Verbindung stehenden Genen.

Durch die Analyse von Daten aus vielen solchen Experimenten mit den Mäusen konnten die Wissenschaftler die exprimierten Gene in Cluster gruppieren, die sich ähnlich zu verh alten schienen - zunehmende oder abnehmende Expression im Tandem -, wenn die Mäuse unterschiedlichen Leptin-Regimen ausgesetzt wurden Behandlung oder Nahrungseinschränkung.

"Wir waren in der Lage, mindestens ein halbes Dutzend verschiedener Gen-Cluster zu finden, die spezifisch durch Leptin reguliert wurden und die nicht auf die gleiche Weise durch Nahrungsrestriktionen reguliert wurden", sagte Friedman. "Leptin bewirkt also viel mehr, als nur zu einer Einschränkung der Nahrungsaufnahme zu führen."

Die Entdeckung dieser Leptin-regulierten Gene bietet einen Einblick in die komplexe Stoffwechselmaschinerie, die von Leptin kontrolliert wird.

"Wir würden daraus schließen, dass es für jeden der Gencluster, die sich ähnlich in Reaktion auf Leptin verh alten, ein vereinheitlichendes regulatorisches Element gibt", sagte Friedman.

Tatsächlich, sagte er, hat seine Gruppe Beweise für genau ein solches regulatorisches Element entdeckt – sie fanden heraus, dass ein Cluster von Genen durch ein Protein namens SREBP-1 reguliert wird, das viele der Gene reguliert, die die Synthese von kontrollieren Fettsäuren.

"Dieser Befund sagt uns, dass wir jetzt untersuchen müssen, wie Leptin die Wirkung von SREBP-1 verändert", sagte Friedman."Es ist auch eine Art Beweis für das Prinzip, was darauf hindeutet, dass es andere wichtige Mechanismen gibt, die die Gene in den anderen Leptin-regulierten Clustern regulieren."

"Jetzt können wir weitermachen und versuchen, die verschiedenen regulatorischen Elemente dieser Leptin-bezogenen Reaktionen zusammenzusetzen", sagte er.

Die neuen Erkenntnisse eröffnen auch einen vielversprechenden Weg zum Verständnis der Komplexität der Auswirkungen von Leptin auf verschiedene Körpergewebe, sagte Friedman. Obwohl Forscher wissen, dass Leptin von Fettzellen produziert wird und den Appetit unterdrückt, indem es den Hypothalamus beeinflusst, kann das Hormon auch metabolische Veränderungen in Fett und anderen Geweben auslösen. Herauszufinden, wie Änderungen in der Genregulation zu diesen Effekten führen, ist ein Ziel zukünftiger Studien in Friedmans Labor.

"Wir können damit beginnen, zu untersuchen, woher diese regulatorischen Signale kommen, indem wir gezielt Leptinrezeptoren in verschiedenen Geweben aussch alten - wie dem Gehirn oder der Leber oder sogar im Fett selbst - und die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Genexpression untersuchen, "sagte er.

Insgesamt, sagte Friedman, ist ein besseres Verständnis der Leptin-bezogenen Maschinerie erforderlich, wenn das Hormon jemals eine Grundlage für die klinische Behandlung von Fettleibigkeit beim Menschen werden soll.

"Diese Studien machen deutlich, dass Leptin eine sehr komplizierte Reihe von Wirkungen auf den Körper hat, und wir müssen noch viel mehr darüber lernen", sagte er.

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