UC Berkeley Biologe bestreitet aktuelles Dogma, dass genetische Mutation die Ursache von Krebs ist

UC Berkeley Biologe bestreitet aktuelles Dogma, dass genetische Mutation die Ursache von Krebs ist
UC Berkeley Biologe bestreitet aktuelles Dogma, dass genetische Mutation die Ursache von Krebs ist
Anonim

BERKELEY – Ein Wissenschaftler der University of California, Berkeley, stellt einen der zentralen Grundsätze der Krebsforschung in Frage, dass Krebs aus einer zufälligen Reihe genetischer Mutationen resultiert, die eine Zelle zu wildem, unkontrolliertem Wachstum antreiben.

Der Molekularbiologe Peter Duesberg, besser bekannt für seine Behauptung, das menschliche Immunschwächevirus sei nicht die Ursache von AIDS, behauptet, Mutationen seien nicht die Ursache von Krebs. Vielmehr, so sagt er, entsteht Krebs durch die Störung der normalen Anzahl von Chromosomen in einer Zelle, hauptsächlich durch die Vervielfältigung eines oder mehrerer Chromosomen.

Aneuploidie genannt, wird diese Art von Chromosomenanomalie bei fast jedem bisher untersuchten soliden Krebs gefunden, wurde aber immer als Nebenwirkung von Krebs angesehen, nicht als Ursache selbst.

In einem Peer-Review-Artikel in der Ausgabe vom 28. März der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences argumentieren Duesberg und seine Kollegen von der UC Berkeley stattdessen, dass Aneuploidie die Hauptursache von Krebs ist und viele Aspekte von Krebs erklärt was die genetische Mutationstheorie nicht kann.

Seit etwa 25 Jahren weist Duesberg auf Probleme mit der genetischen Mutationstheorie von Krebs hin. Jetzt, da die Theorie fast zum Dogma geworden ist, verstärkt er seine Kritik und erhält Unterstützung von zahlreichen anderen Wissenschaftlern

"Peter wird das Feld nicht stillstehen lassen, was äußerst wichtig ist", sagte Avery A. Sandberg, Chefredakteur der Zeitschrift Cancer Genetics and Cytogenetics. „Sobald Wissenschaftler eine Theorie für die De-facto-Theorie h alten, stecken wir in großen Schwierigkeiten.“

Wenn Duesberg Recht hat, würde dies eine Theorie über den Haufen werfen, die in den letzten 15 Jahren das Denken dominierte, die Forschung leitete und vorschrieb, wie Ärzte Krebs erkennen und verhindern. Ein Bereich, der die Auswirkungen spüren würde, ist die Krebsvorsorge.

"Anstatt nach Mutationen in biopsierten Zellen zu suchen, sollten wir nach Aneuploidie als Anzeichen für Krebs im Frühstadium suchen", sagte Duesberg, Professor für Molekular- und Zellbiologie.

Eine Gruppe von Ärzten an der UC San Francisco testet jetzt auf eine Art von Hautkrebs namens Melanom, indem sie nach chromosomalen Anomalien in Hautzellen suchen.

Duesberg sagte, dass das Hauptproblem bei der Mutationstheorie von Krebs darin besteht, dass niemand eine normale menschliche Zelle erfolgreich in eine Krebszelle verwandelt hat, indem er mutierte Gene eingefügt hat. Eine solche Demonstration würde definitiv beweisen, dass Mutationen Krebs verursachen.

"Niemand hat auch nur ein einziges Mal eine Kombination von Genen aus irgendeinem Krebs gefunden, die, wenn sie in normale Zellen eingefügt werden, diese in Krebszellen verwandeln", sagte er.

Er bemängelt insbesondere einen Bericht aus dem vergangenen Jahr in der Zeitschrift Nature von Robert Weinberg und anderen vom Whitehead Institute des MIT, in dem die Autoren behaupteten, genau das erreicht zu haben. Sie nahmen normale menschliche Zellen und fügten zwei krebserregende Gene, sogenannte Onkogene, sowie ein weiteres Gen ein, das Zellen ungehindert wachsen lässt, und erzeugten Krebszellen. Dies zeige, schrieben sie, dass diese genetischen Mutationen "ausreichen, um eine menschliche Tumorzelle zu erzeugen".

Nein, sagt Duesberg. Er forderte Proben der Krebszellen von Weinberg an und stellte fest, dass alle auch numerische Chromosomenveränderungen oder Aneuploidie aufwiesen.

"Die Ursache könnte entweder eine Aneuploidie oder eine genetische Mutation gewesen sein", sagte er.

Ein weiteres Argument gegen die genetische Mutationshypothese, sagte Duesberg, ist, dass fast die Hälfte aller krebserregenden Chemikalien anscheinend überhaupt keine Mutationen verursachen. Asbest, Arsen, einige Hormone, Urethan, Nickel und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe sind alle dafür bekannt, beim Menschen Krebs zu induzieren, aber keine davon sind Mutagene.

"Die Mutationshypothese sagt voraus, dass alle Karzinogene mutagen sind", sagte er. "Doch die Hälfte aller Karzinogene sind nicht mutagen, wieso verursachen sie also Krebs?"

Außerdem argumentiert Duesberg, wenn genetische Mutationen Krebs verursachen, dann sollte Krebs unmittelbar nach einer Mutation entstehen. Stattdessen treten Krebserkrankungen Jahrzehnte nach der Exposition gegenüber einem Karzinogen auf.

"Ein Kennzeichen von Karzinogenen ist, dass sie eine sehr lange Latenzzeit haben", sagte er. „Wissenschaftler argumentieren, dass dies daran liegt, dass Krebs ein mehrstufiges, epigenetisches Phänomen ist, aber das beschreibt genau die Aneuploidie.“

Ein Hauptargument für Aneuploidie über genetische Mutation, sagt Duesberg, ist, dass die zelluläre Störung, die durch zu viele Kopien eines ganzen Chromosoms verursacht wird, viel größer ist als die, die von einer Handvoll mutierter Gene erwartet wird, und viel wahrscheinlicher ist um die vielen zellulären Prozesse zu beeinflussen, von denen bekannt ist, dass sie in Krebszellen verschmutzt sind.

"Was eher Krebs verursacht", fragte Duesbergs Kollege und Co-Autor David Rasnick, ein Gastwissenschaftler in seinem Labor, "sind die Dutzende oder Hunderte von Genen, die durch Aneuploidie vermasselt wurden, oder die mehreren Gene, die von einigen vermasselt wurden genetische Mutationen?"

Experimentelle Beweise, die von Rasnick und Duesberg analysiert und letztes Jahr berichtet wurden, zeigen, dass Krebszellen eine massive Überproduktion und Unterproduktion einer großen Anzahl von Proteinen aufweisen. Sie fanden Tausende von Proteinen, deren Expression in Krebszellen verdoppelt wurde.

"Es ist nicht eine kleine Anzahl von Genen, die eine große Zunahme der Expression haben, sondern eine große Anzahl mit einer kleinen Zunahme der Expression, die eine normale Zelle in eine Krebszelle verwandelt", sagte Rasnick.

Unterstützung kommt von einer Reihe von Wissenschaftlern, darunter Athel Cornish-Bowden, Forschungsdirektorin am CNRS Institut Fédératif de Recherche in Marseille, Frankreich. In einem Analyseartikel vom Juli 1999 in der Zeitschrift Nature Biotechnology schrieb er: „Die Assoziation zwischen Aneuploidie und Krebs ist nicht nur so eng, dass sie praktisch genau ist, sondern auch die vorhergesagte metabolische Wirkung der Überexpression einer großen und willkürlichen Gruppe von Genen ist gerechtfertigt der Zusammenbruch der normalen Regulation bei Krebs.Die Änderung nur einer Enzymaktivität hat selten viel Wirkung, … aber die gleichzeitige Änderung vieler Aktivitäten kann die normalen Kontrollen überfordern."

Im Jahr 1998 bemerkte Harvey Bialy, Wissenschaftsredakteur von Nature Biotechnology, dass die einzigen soliden Tumore - so genannt, um sie von Leukämie und ähnlichen Krebsarten des Immunsystems zu unterscheiden - deren Zellen eine normale Anzahl von Chromosomen enth alten, die sehr seltenen sind, die durch verursacht werden Retroviren. Ansonsten weisen etwa 5.000 bekannte solide Tumore Chromosomenstörungen auf.

Bialy kam zu dem Schluss, dass in einer neuen, dynamischen Theorie des Genoms "das Onkochromosom das Onkogen als primären experimentellen Fokus verdrängen könnte."

Laut Sandberg "gibt es viel, was für Peters Theorie spricht. Niemand hat sie widerlegt, und seit die genetische Mutationstheorie vor 15 Jahren vorgeschlagen wurde, haben die Leute viele Ausnahmen gefunden.

"Ich sage voraus, dass sich beide Theorien als richtig erweisen werden, da sich herausstellt, dass Krebs auf mehreren Wegen entsteht."

Laut Duesbergs Szenario dringen Karzinogene in Zellen ein und stören den Spindelapparat, der Chromosomen während der Zellteilung auseinanderzieht. So wie unausgeglichene Kabel eine Hängebrücke aus der Form bringen, so verdrehen sich unausgeglichene Spindeln und trennen Chromosomen während der Mitose falsch, was zu Duplizierung und Verlust ganzer Chromosomen führt. Der Schaden, den eine solche Duplikation verursachen kann, wird durch Krankheiten wie das Down-Syndrom belegt, bei dem Zellen drei statt zwei Kopien von Chromosom 21 haben. Diese Krankheit ist gekennzeichnet durch schwere Entwicklungsprobleme und -retardierung sowie viele Stoffwechselprobleme, ein 100-fach erhöhtes Risiko von Leukämie, Unfruchtbarkeit und einer durchschnittlichen Lebensdauer von nur 30 Jahren.

Die Chromosomenstörungen aneuploider Zellen verschlimmern sich erst in den nachfolgenden Generationen der Zellen. Glücklicherweise, sagte Duesberg, sterben die meisten dieser Zellen, was bedeutet, dass Krebs selten ist. Gelegentlich jedoch erzeugen die Chromosomenanomalien eine Zelle, die besser überlebt als die normale Zelle, und sie wird zu einem Krebs heranwachsen.

Ein solches Szenario, nicht unähnlich der Evolution einer neuen Art, erklärt die langsame Entwicklung der meisten Krebsarten, sagte Duesberg. Die natürliche Evolution einer neuen Art basiert auch auf der Variation der Chromosomenzahl, wies er darauf hin.

Duesberg und seine Kollegen haben mehrere Experimente durchgeführt, die seine aneuploide Krebstheorie unterstützen. Darunter befinden sich Tests auf nicht mutagene Karzinogene, die zeigen, dass die meisten von ihnen Aneuploidie verursachen, obwohl sie keine genetischen Mutationen hervorrufen.

Ein Problem, so behauptet er, sei, dass Förderorganisationen sich weigerten, Experimente in der Gegend zu finanzieren. Von 13 Vorschlägen, die Duesberg an Bundes-, Landes- und lokale Förderstellen geschickt hat, wurde keiner genehmigt. Trotzdem baut er weiterhin Unterstützung für die aneuploide Krebstheorie auf.

"Dies ist ein altes Konzept, das zu früh aufgegeben wurde", sagte er und merkte an, dass Wissenschaftler vor 50 Jahren Aneuploidie ernsthaft als mögliche Ursache von Krebs in Betracht gezogen haben.

"Aneuploidie steht heute weder in den Lehrbüchern noch im wissenschaftlichen Repertoire", sagte Duesberg. „Vor zwei Jahren wussten sogar einige meiner Kollegen in Berkeley nichts über Aneuploidie. Jetzt wissen sie es.“

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