Zellmembranprotein senkt Cholesterin

Zellmembranprotein senkt Cholesterin
Zellmembranprotein senkt Cholesterin
Anonim

Ein Zellmembranprotein, von dem angenommen wird, dass es hauptsächlich "schlechtes" Cholesterin bindet und es aus dem Kreislauf entfernt, spielt laut einer Studie, die diesen Februar im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde, auch eine wichtige Rolle bei der Reduzierung der Produktion dieses Cholesterins.

Die UW-Madison-Studie liefert neue Einblicke in die Natur der Lipoprotein-Überproduktion bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie (FH), einer Erbkrankheit, die einen von 500 Menschen betrifft. Die Forschung erklärt auch, wie Statine, eine Klasse von Medikamenten, die von mehreren Millionen Amerikanern eingenommen werden, zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut beitragen.

Low Density Lipoprotein (LDL) transportiert Cholesterin zu anderen Zellen im Körper, die es benötigen. Menschen, deren Blutspiegel von LDL – dem „schlechten“Cholesterin – zu hoch sind, haben ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen. Personen mit FH haben extrem hohe LDL-Spiegel und sind in jungen Jahren einem hohen Risiko für Herzinfarkte ausgesetzt.

"In den 1970er Jahren entdeckten Forscher, dass der LDL-Rezeptor für die Entfernung des größten Teils des Cholesterins aus dem Blut verantwortlich ist", so Alan Attie, ein Biochemiker am College of Agricultural and Life Sciences. „Sie zeigten, dass eine Mutation im Gen, das für den LDL-Rezeptor kodiert, FH verursacht. Die meisten Leute dachten, dass die Hauptfunktion des Rezeptors darin bestehe, LDL aus dem Blut zu entfernen.“

Wissenschaftler fanden jedoch später heraus, dass Menschen mit FH hohe LDL-Werte haben, nicht nur weil sie es zu langsam aus ihrem Blut entfernen, sondern auch weil sie zu viel produzieren, sagt Attie. „Unsere Studie ist die erste, die das Paradox erklärt, warum Menschen mit FH zu viel LDL produzieren“, sagt er.„Wir haben gezeigt, dass funktionierende LDL-Rezeptoren den Abbau von Apolipoprotein B in Leberzellen erhöhen.“

Apolipoprotein B (apoB) ist die Hauptproteinkomponente von Lipoprotein sehr niedriger Dichte, das von Leberzellen hergestellt und im Blut in LDL umgewandelt wird. Die Rate der ApoB-Produktion in Leberzellen – und damit der LDL-Produktion – wird dadurch bestimmt, wie viel ApoB in den Zellen abgebaut wird, bevor sie Lipoproteine ​​mit sehr niedriger Dichte ins Blut absondern.

Attie leitete das Forschungsteam, dem Jaap Twisk, Donald Gillian-Daniel, Angie Tebon, Lin Wang und Hugh Barrett angehörten. Barrett ist an der University of Western Australia in Perth; Die anderen waren zum Zeitpunkt der Untersuchung bei der UW-Madison. Twisk ist jetzt an der Universität Leiden in den Niederlanden und Wang an der University of California-San Diego in La Jolla, Kalifornien.

Die Wissenschaftler untersuchten Leberzellen von Mäusen mit funktionierenden LDL-Rezeptoren und von Mäusen mit mutierten, nicht funktionierenden Rezeptoren.Mäuse mit der Mutation zeigten ähnliche Symptome wie Menschen mit FH. Ihr durchschnittlicher Cholesterinspiegel im Blut war mehr als dreimal so hoch wie der von Mäusen mit funktionierenden Rezeptoren.

Die Forscher untersuchten, wie das Vorhandensein oder Fehlen von LDL-Rezeptoren die Sekretion von apoB aus Mausleberzellen beeinflusst. Sie untersuchten die apoB-Sekretion von Zellen mit Rezeptoren, von Zellen mit der Mutation und von mutierten Zellen, die sie durch die Einführung einer ungewöhnlich großen Anzahl funktioneller Rezeptoren verändert hatten.

"Wir fanden heraus, dass, obwohl alle drei Zelltypen die gleiche Menge an apoB synthetisierten, sie unterschiedliche Mengen abbauten, bevor sie es absonderten", sagt Attie.

Die Studie ergab, dass Leberzellen mit funktionellen Rezeptoren 55 Prozent des von ihnen produzierten ApoB abbauen, bevor sie es freisetzen. Leberzellen mit FH-ähnlichen mutierten Rezeptoren bauten nur 20 Prozent des von ihnen hergestellten apoB ab. Wenn jedoch eine große Anzahl funktioneller Rezeptoren zu denselben mutierten Zellen hinzugefügt wurde, bauten sie 90 Prozent des von ihnen synthetisierten apoB ab, bevor sie es absonderten.

Die Ergebnisse erklären auch, warum Statin-Medikamente – zu denen die Marken Lipitor, Zocor, Pravachol, Lescol, Mevacor und Baycol gehören – bei der Senkung des Serum-LDL-Spiegels wirksam sind. Als eine Klasse von Arzneimitteln hemmen Statine die Cholesterinproduktion. Leberzellen reagieren auf diese Senkung des Cholesterinspiegels, indem sie mehr LDL-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche produzieren. Es wird seit langem angenommen, dass die zusätzlichen Rezeptoren den Cholesterinspiegel im Blut senken, indem sie LDL-Cholesterin aus dem Plasma entfernen. Attie merkt jedoch an, dass Statine bei vielen Menschen den Abbau von LDL-Cholesterin nicht verbessern, aber trotzdem zu niedrigeren LDL-Cholesterinspiegeln führen.

"Mehrere Studien haben gezeigt, dass Statine die Cholesterinproduktion reduzieren", sagt Attie. „Wir haben gezeigt, dass Zellen mit den meisten LDL-Rezeptoren die niedrigste Produktion von apoB haben. Durch die Stimulierung der Produktion von Rezeptoren senken Statine die Menge an produziertem LDL.“

Die UW-Madison-Wissenschaftler konzentrieren ihre Bemühungen nun darauf, den Mechanismus zu entdecken, durch den der LDL-Rezeptor die apoB- und LDL-Produktion begrenzt.

Die Forschung wurde durch staatliche Mittel für das College of Agricultural and Life Sciences und durch ein Stipendium des National Heart, Lung and Blood Institute unterstützt.

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