Forscher der Rockefeller University entdecken Immunzellmechanismus, der die Wirksamkeit therapeutischer Antikörper steigert

Forscher der Rockefeller University entdecken Immunzellmechanismus, der die Wirksamkeit therapeutischer Antikörper steigert
Forscher der Rockefeller University entdecken Immunzellmechanismus, der die Wirksamkeit therapeutischer Antikörper steigert
Anonim

Forscher der Rockefeller University haben in Zusammenarbeit mit Genentech, Inc. eine überraschende Entdeckung über den Mechanismus gemacht, durch den zwei derzeit verwendete klinische Antikörper Tumore bekämpfen. Der in der April-Ausgabe von Nature Medicine berichtete Befund hat unmittelbare Auswirkungen auf die Steigerung der Wirksamkeit einer ganzen Klasse von Krebsmedikamenten, die derzeit auf dem Markt sind, und auf die Entwicklung wirksamerer Medikamente in der Zukunft.

"Dies sollte einen signifikanten Einfluss auf die Immuntherapie bei Krebs haben", sagt Seniorautor Jeffrey V.Ravetch, M.D., Ph.D., Theresa und Eugene M. Lang Professor und Leiter des Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology in Rockefeller. "Es werden derzeit mehr als 20 weitere Antikörper entwickelt, die sich in verschiedenen Stadien klinischer Studien befinden, und diese Erkenntnis zeigt einen Weg auf, sie viel wirksamer zu machen."

Die Wissenschaftler entdeckten, dass zwei Anti-Tumor-Antikörper, Herceptin und Rituxan, wirken, indem sie das Immunsystem nutzen und es anweisen, Tumorzellen abzutöten. Die Antikörper verbinden sich mit dem Immunsystem, indem sie Rezeptorpaare auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen angreifen. Einer dieser Rezeptoren fungiert als „Ein“-Sch alter, um eine Immunantwort einzuleiten, während der andere als „Aus“-Sch alter fungiert, um das Immunsystem in Schach zu h alten und zu verhindern, dass es den Körper angreift.

So wirksam Herceptin und Rituxan auch sind, die Forscher fanden heraus, dass das Entfernen oder Deaktivieren des "Aus"-Sch alters einen Antikörper um ein Vielfaches wirksamer machen könnte als zuvor. Laut Ravetch ist die Technologie dafür in Reichweite.

"Es ist erschreckend zu erfahren, dass diese Antikörper nicht so funktionieren, wie alle angenommen haben", sagt Ravetch. "Jetzt, da wir diesen In-vivo-Mechanismus erkennen, sollten wir in der Lage sein, ihn mit großer Effektivität zu manipulieren."

Antikörper sind der Schutz der Natur gegen fremde Eindringlinge. Antikörpermoleküle bestehen aus zwei Hauptsegmenten: einer variablen Region, die hochspezifisch ist, um jede fremde Form‹oder jedes Pathogen‹ zu erkennen, auf das sie treffen können; und die Fc-Domäne, die den Antikörper an bestimmte weiße Blutkörperchen, sogenannte Effektorzellen, koppelt und eine Immunantwort auslöst.

Die herkömmliche Methode zur Entwicklung von Antikörpern zur Bekämpfung von Tumoren bestand darin, sich auf den Kontakt zwischen der variablen Region und der Tumorzelle zu konzentrieren. Jahrelang hofften Wissenschaftler, dass biotechnologisch hergestellte Moleküle, sogenannte monoklonale Antikörper, als Therapeutika verwendet werden könnten, um im menschlichen Körper eine spezifische Antitumorwirkung zu erzielen. 1997 wurde Rituxan von Genentech, ein Medikament zur Bekämpfung von Lymphomen, der erste monoklonale Antikörper, der von den USA zugelassen wurde.S. Food and Drug Administration für die Behandlung von Krebs. 1998 genehmigte die FDA Herceptin von Genentech als ersten monoklonalen Antikörper zur Behandlung von Brustkrebs.

Wissenschaftler hatten angenommen, dass der Schlüssel zum Erfolg monoklonaler Antikörper darin liege, sich an die Tumorzelle anzuheften und wesentliche Funktionen zu stören, die es dem Tumor ermöglichen, zu wachsen und sich zu teilen. Die Forscher stützten diese Theorie auf Studien in Zellkulturen, und sie hat ihren Ansatz zur Entwicklung neuer Therapien geleitet. Beispielsweise wurden die Herceptin-Antikörper entwickelt, um das Wachstum von Brusttumoren zu hemmen, indem sie Moleküle namens HER2-Rezeptoren blockieren, die die Oberfläche von Krebszellen besetzen. Etwa 20 bis 30 Prozent der Brustkrebsfälle sind mit einer Mutation im HER2-Gen verbunden, von dem angenommen wird, dass es das Wachstum von Krebszellen stimuliert.

Die Rockefeller-Forscher fanden jedoch heraus, dass die in Herceptin und Rituxan verwendeten Antikörper bei Mäusen und höchstwahrscheinlich beim Menschen unterschiedlich wirken. Die Wirksamkeit der Antikörper wird nicht so sehr von ihrer Interaktion mit Tumorzellen bestimmt, sondern von ihrem Eingriff in Fc-Rezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen, die zum Handeln angeregt werden.Wenn die Antikörper diese Fc-Rezeptoren nicht angreifen, wird die Immunantwort nicht ausgelöst.

"Dieser Befund verändert unsere Herangehensweise an die Antikörperentwicklung", sagt Ravetch. „Die Annahme, die die Antitumortherapie leitet, war, dass es spezifische Moleküle gibt, die für das Wachstum von Tumorzellen benötigt werden, und wenn Sie den Tumor stoppen wollen, müssen Sie diese Moleküle definitiv angreifen. Jetzt erfahren wir, wie der Antikörper an die Tumorzelle bindet möglicherweise weit weniger wichtig als seine Wechselwirkung mit den Fc-Rezeptoren. Es verschiebt unseren Fokus auf das andere Ende des Antikörpers."

Diese Rezeptoren reagieren paarweise auf den Antikörper, ähnlich wie ein Sch alter, der die Immunantwort ein- oder aussch altet: Ein Rezeptor aktiviert eine Immunantwort, ein anderer hemmt sie. Wenn ein Antikörper auf eine Tumorzelle trifft und über seinen Fc-Teil eine Effektorzelle angreift, interagiert er wirklich mit diesen Rezeptorpaaren. Ravetch und seine Kollegen fanden heraus, dass das Fc-Rezeptorsystem funktioniert, indem es ein empfindliches Gleichgewicht zwischen diesen Paaren aufrechterhält – den „Ein“- und „Aus“-Sch altern der Immunantwort.Das Gleichgewicht mag verzerrt sein, aber die widersprüchlichen Kräfte kontrollieren sich weitgehend gegenseitig, sodass die Gesamtreaktion minimal ist.

In der Nature Medicine-Studie fanden die Forscher heraus, dass das Blockieren des "Aus"-Sch alters bei Mäusen die volle Kraft des Immunsystems entfesselt und den Antikörper plötzlich um ein Vielfaches potenter macht als zuvor. Diesen Effekt demonstrierten die Wissenschaftler eindrucksvoll mit Studien an gentechnisch veränderten Mäusen. Sie gaben Mäusen mit Lungentumoren einen experimentellen Antikörper und reduzierten die Tumore um den Faktor drei bis fünf. Bei Mäusen, denen die „Ein“-Sch alter-Rezeptoren in ihren Effektorzellen fehlten, hatte der Antikörper überhaupt keine Wirkung auf die Tumore. Aber als sie den "Aus"-Sch alter von der Maus entfernten, war derselbe Antikörper tatsächlich 100-mal wirksamer. Obwohl die Wirkung bei den meisten Antikörpern möglicherweise nicht so groß ist, gilt das gleiche Prinzip.

Die Forscher glauben, dass dies bei menschlichen Tumoren und menschlichen Antikörpern der Fall sein wird.„Wir glauben, dass es einige Ausnahmen von der Regel geben wird, aber die meisten Antikörper, die wir bisher untersucht haben, funktionieren tatsächlich so“, sagt Ravetch. „Sie scheinen alle auf einen gemeinsamen Wirkmechanismus zuzulaufen, nämlich die Nutzung des Immunsystems. Das entscheidende Angriffsziel für Medikamente könnte einfacher sein, als wir dachten.“

Die Anwendungen sind zwar leistungsstark, sollten aber aufgrund der Spezifität der Medikamente für ihre Tumorziele auch sicher sein. Das Modifizieren des Medikaments oder der Effektorzelle, um es wirksamer zu machen, sollte das Immunsystem nicht außer Kontrolle geraten lassen, da die verstärkte Reaktion speziell auf Tumorzellen und nicht auf unschuldige Zellen im Körper des Patienten abzielt.

Ravetch weist darauf hin, dass die Vorteile der Entdeckung schnell eintreten sollten, da es kein Geheimnis darüber gibt, wo sie zuerst angewendet werden sollten. Es ist möglich, die klinischen Antikörper maßzuschneidern, indem bestimmte Aminosäuren in der Fc-Domäne modifiziert werden, wodurch die Bindung an die inhibitorischen Fc-Rezeptoren auf Effektorzellen minimiert wird.„Anstatt bei Null anzufangen und zehn Jahre warten zu müssen, bis Therapien verfügbar sind, können Pharmaforscher Medikamente modifizieren, die sich bereits weit in der Entwicklungspipeline befinden“, sagt er. "Dies könnte die nächste Welle wirklich wirksamer Krebsmedikamente darstellen."

Ravetchs Co-Autoren sind Raphael A. Clynes, M.D., Ph.D., und Terri L. Towers, Ph.D., von Rockefeller und Leonard G. Presta, Ph.D., von Genentech. Die Forschung wurde teilweise durch Zuschüsse der National Institutes of He alth und des Cancer Research Institute sowie von Genentech finanziert.

Rockefeller begann 1901 als The Rockefeller Institute for Medical Research, das erste biomedizinische Forschungszentrum der USA. Die Universität ist mit 20 Nobelpreisträgern verbunden, darunter Günter Blobel, Träger des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 1999. Wissenschaftler von Rockefeller haben bedeutende Entdeckungen auf den Gebieten Krebs und Immunologie gemacht, darunter die Entdeckung, dass ein Virus Krebs verursachen kann, die Aufklärung der ersten vollständigen chemischen Struktur von Antikörpern und die Entdeckung, dass Menschen eine natürliche Immunität gegen Tumore haben.Universitätspräsident Arnold J. Levine, Ph.D., entdeckte das p53-Gen, die häufigste Mutation bei Krebserkrankungen beim Menschen.

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