Mäuse zeigen, wie man Angst beruhigen kann

Mäuse zeigen, wie man Angst beruhigen kann
Mäuse zeigen, wie man Angst beruhigen kann
Anonim

29. März 2000 - Wissenschaftler haben einen genetischen Sch alter gefunden, der hilft, die Angst bei "gestressten" Mäusen zu beruhigen.

In drei Artikeln, die in der Aprilausgabe 2000 der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht wurden, berichten drei unabhängige Forschergruppen, dass Crhr2 (Corticotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor-2), das im Gewebe der Hypophyse und in anderen Bereichen von das Gehirn, unterdrückt tatsächlich die Stressreaktion bei Mäusen.

Einer der Leiter der Forschungsanstrengungen, Michael G. Rosenfeld, ein HHMI-Ermittler an der University of California, San Diego (UCSD), warnte davor, dass die Entdeckungen nur einen Anfang zum Verständnis der Komplexität der Stressreaktion darstellen.

"Es ist seit langem bekannt, dass viele schwere psychiatrische Störungen eine Verstärkung der Angstreaktion zeigen", sagte Rosenfeld. "Mit diesen Erkenntnissen liefern wir eine erste Motivation für die weitere Analyse zweier unterschiedlicher Rezeptorsysteme im Hinblick auf potenzielle Wirkstoffforschungsprogramme."

Rosenfelds Forschungsgruppe umfasste seinen ehemaligen UCSD-Kollegen Toshimitsu Kishimoto, der jetzt bei Yoshitomi Pharmaceuticals in Japan arbeitet, sowie Jelena Radulovic und Joachim Spiess am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Deutschland. Die anderen Gruppen stammten von der Oregon He alth Sciences University und dem Salk Institute.

Wenn ein Mensch oder ein Tier gestresst ist, schüttet der Hypothalamus das Hormon Corticotropin-Releasing-Hormon (Crh) aus, das die Hypophyse dazu anregt, zusätzliche Hormone freizusetzen. Diese Hormone aus der Hypophyse veranlassen die Nebenniere, Hormone abzusondern, die die Stressreaktion anheizen, Angst, Energie und Blutdruck erhöhen und Immunreaktionen unterdrücken.

Laut Rosenfeld zeigten frühere Studien seiner Gruppe und anderer Forscher die Existenz von zwei unterschiedlichen Rezeptoren für Crh – Crhr1 und Crhr2 – in der Hypophyse und in anderen Gehirnregionen, die an emotionalen und autonomen Funktionen beteiligt sind, sowie in der Peripherie.

"Diese beiden Rezeptoren hatten überlappende, aber deutlich unterschiedliche anatomische Expressionsmuster im Gehirn", sagte Rosenfeld. "Außerdem hatten frühere Untersuchungen ergeben, dass Crhr2 auch auf einen anderen chemischen Auslöser namens Eucortin reagiert.

"Also machten wir uns daran, die potenziell unterschiedlichen Rollen des Crhr2-Rezeptors zu unterscheiden, indem wir eine Maus schufen, bei der das Gen für den Crhr2-Rezeptor funktionell deletiert war", sagte Rosenfeld.

Sobald die Forscher Mäuse erzeugten, denen ein funktionierendes Crhr2-Gen fehlte, maßen sie die Angst der Tiere, indem sie die Reaktion der Tiere auf stressauslösende Situationen wie helles Licht und Höhen beobachteten.

Sie entdeckten, dass männliche Mäuse, denen Crhr2 fehlte, ein höheres Maß an ängstlichem Verh alten zeigten als normale Mäuse. Sie fanden auch heraus, dass männliche Mäuse, denen eine einzelne Kopie des Crhr2-Gens fehlte, Angstzustände zeigten, die irgendwo zwischen denen bei normalen Mäusen und denen bei Mäusen lagen, denen zwei Kopien von Crhr2 fehlten. In zusätzlichen Experimenten zeigten die Forscher, dass sie auch bei Mäusen Angst auslösen konnten, indem sie ihnen ein Medikament verabreichten, das selektiv den Crhr2-Rezeptor blockierte.

Weitere Tests, in denen die Forscher Medikamente einsetzten, um den Crhr1-Rezeptor ein- oder auszusch alten, schlossen den Crhr1-Rezeptor als Ursache für angstauslösende Aktivität aus.

Und in einem faszinierenden Ergebnis entdeckten die Forscher, dass weibliche Mäuse mit Crhr2-Mangel keine erhöhte Angst zeigten, möglicherweise aufgrund einer kompensierenden Wirkung bei diesen Mäusen, spekulierte Rosenfeld.

Die Wissenschaftler fanden auch Beweise dafür, dass Angst, die durch einen Crhr2-Mangel verursacht wird, anscheinend nicht mit Veränderungen in der Funktion des Rezeptors in der "Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren"-Reaktion auf Stress zusammenhängt.Sie glauben, dass die Angst durch einen Mangel an Crhr2 in bestimmten Bereichen des Gehirns verursacht werden könnte, die emotionale und autonome Funktionen steuern. Die Wissenschaftler haben damit begonnen, herauszufinden, wie Angst in jenen Gehirnregionen ausgelöst wird, in denen sie eine deutlich niedrigere Phosphorylierung des genregulatorischen Transkriptionsfaktors CREB in Abwesenheit von Crhr2-Aktivität gefunden haben.

"Grundsätzlich haben wir herausgefunden, dass der Crhr2-Rezeptor in einigen Bereichen des Gehirns auf Crh reagiert und der Angstreaktion entgegenwirkt", sagt Rosenfeld. „Man könnte sich diese Aktivität von Crhr2 als Fokussierung der Angstreaktion vorstellen. Anstatt dass das Tier eine volle Angstreaktion auf eine Stresssituation zeigt – wobei viele Bereiche des Gehirns einen Crhr1-abhängigen Angsteffekt vermitteln – andere Bereiche kann spezifische anxiolytische Wirkungen auf die Aktivität des Crhr2-Rezeptors ausüben."

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