Neue Verbindung in Nervenzellmechanismus entdeckt, der das Lernen und Gedächtnis antreiben soll

Neue Verbindung in Nervenzellmechanismus entdeckt, der das Lernen und Gedächtnis antreiben soll
Neue Verbindung in Nervenzellmechanismus entdeckt, der das Lernen und Gedächtnis antreiben soll
Anonim

Cold Spring Harbor, NY – Forscher des Cold Spring Harbor Laboratory haben ein bedeutendes neues Glied in der molekularen Kette von Ereignissen entdeckt, von denen angenommen wird, dass sie Lernen und Gedächtnis zugrunde liegen. Durch die Verwendung einer neuartigen elektrophysiologischen Methode zur Messung der synaptischen Aktivität haben Roberto Malinow und seine Kollegen gezeigt, dass die Stärkung der Nervenzellverbindungen im Gehirn – von der angenommen wird, dass sie während des Lernens und der Gedächtniskonsolidierung auftritt – weitgehend durch die Bewegung von Proteinen namens AMPA-Rezeptoren erklärt werden kann Synapsen.Die Wissenschaftler beschreiben die Rolle von zwei anderen Proteinen, von einem (einer Proteinkinase), von dem bekannt war, dass es für die AMPA-Rezeptor-vermittelte synaptische Stärkung entscheidend ist, und einem anderen (der neuen Verbindung), dessen Existenz durch die jüngsten Ergebnisse stark impliziert wird. Über die Studie wird in der Science-Ausgabe vom 23. März berichtet.

Ein Sitz des Lernens und des Gedächtnisses im Gehirn ist eine Region tief im Kortex, der Hippocampus genannt wird. Malinow und seine Kollegen untersuchen, wie Neuronen im Hippocampus von Ratten auf elektrische Stimulation reagieren, wie sie beim Lernen auftritt. Insbesondere untersuchen sie die Mechanismen, die an der Langzeitpotenzierung (LTP) beteiligt sind, der synaptischen Stärkung, von der angenommen wird, dass sie das Lernen und die Gedächtniskonsolidierung antreibt.

In einer von zwei Studien, die sie letztes Jahr in Science veröffentlichten, berichteten Malinow und seine Kollegen, wie sich die Verteilung von AMPA-Rezeptoren innerhalb von Dendriten nach der Induktion von LTP ändert (Dendriten sind die verzweigten Arme von Neuronen, die synaptische Eingaben erh alten.) Diese Studie zeigte, dass sich einige AMPA-Rezeptoren während der LTP-Induktion schnell von inneren Stellen innerhalb von Dendriten in Regionen bewegen, die Synapsen enth alten, die als dendritische Stacheln bezeichnet werden. Die erhöhte Anwesenheit von AMPA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche an Synapsen ermöglicht es Neuronen, stärker auf den wichtigsten Neurotransmitter Glutamat zu reagieren. Daher kamen die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass die Bewegung von AMPA-Rezeptoren in die Stacheln ein wichtiger Mechanismus sein könnte, der zur synaptischen Stärkung beiträgt, von der angenommen wird, dass sie dem Lernen und Gedächtnis zugrunde liegt. Es wurden jedoch zusätzliche Beweise benötigt, um diese Ansicht zu stützen.

"Als nächstes wollten wir wirklich wissen, ob die AMPA-Rezeptoren, die wir beobachteten, sich in die Stacheln bewegen, tatsächlich in Synapsen eingebaut werden und an der synaptischen Übertragung teilnehmen", sagt Malinow. "Und wir wollten mehr über den Mechanismus erfahren, der diesen Transport von AMPA-Rezeptoren innerhalb von Dendriten vermittelt."

Die neue Studie liefert diese Antworten.Malinow und seine Kollegen nutzten die Tatsache, dass die meisten der von ihnen untersuchten Neuronen AMPA-Rezeptoren mit sowohl „GluR1“- als auch „GluR2“-Untereinheiten enth alten. Rezeptoren mit diesen Untereinheiten lassen Natrium (Na+)-Ionen in die Zellen und Kalium (K+)-Ionen aus den Zellen fließen. Um das Schicksal der AMPA-Rezeptoruntereinheiten genau zu verfolgen, überexprimierten die Wissenschaftler nur die GluR1-Untereinheit. AMPA-Rezeptoren, die GluR1 enth alten, denen jedoch GluR2 fehlt, erlauben nur den Einstrom von Natriumionen. Diese Eigenschaft lieferte Malinow und seinen Kollegen den empfindlichen elektrophysiologischen Assay, den sie benötigten, um zu bestimmen, ob GluR1-AMPA-Rezeptoruntereinheiten nach LTP-Induktion neu in Synapsen eingebaut werden, und wenn ja, ob sie funktionsfähig sind (d. h. in der Lage sind, die synaptische Übertragung zu erhöhen). Die Antwort auf beide Punkte waren ja.

In diesen Experimenten wurde LTP durch Koexpression einer konstitutiv aktiven Form einer Proteinkinase (CaMKII) mit GluR1 nachgeahmt, von der bekannt ist, dass sie ausreicht, um die synaptische Stärkung hervorzurufen, die das Markenzeichen von LTP ist.Um die mechanistische Beziehung zwischen AMPA-Rezeptoren und CaMKII zu untersuchen, mutierten Malinow und seine Kollegen eine Stelle innerhalb von GluR1, von der andere gezeigt hatten, dass sie von CaMKII während LTP phosphoryliert wird. Diese Mutation schien die regulierte Abgabe von GluR1 an Synapsen nicht zu beeinflussen.

Stattdessen identifizierten Malinow und seine Kollegen eine andere Stelle innerhalb von GluR1, von der sie glauben, dass sie für die CaMKII-vermittelte Abgabe von GluR1 an Synapsen während LTP erforderlich ist. Diese Stelle zog die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf sich, weil sie Motiven ähnelt, die in anderen Membranproteinen gefunden wurden, die kontrollieren, wo diese Proteine ​​in Zellen lokalisiert sind. Das Motiv ermöglicht es diesen Membranproteinen, an eine Klasse sogenannter PDZ-Proteine ​​zu binden, die dazu dienen, die Membranproteine ​​an die richtige Stelle in der Zelle zu lenken. Malinow und seine Kollegen zeigten, dass Mutationen innerhalb des mutmaßlichen PDZ-Interaktionsmotivs von GluR1 seine Lieferung an Synapsen nach LTP-Induktion blockierten. Daher stellt ein PDZ-Protein wahrscheinlich ein neues Bindeglied bei der regulierten Abgabe funktioneller AMPA-Rezeptoren an Synapsen während des Lernens und der Gedächtniskonsolidierung dar.

Die Studie wurde im Cold Spring Harbor Laboratory von Yasunori Hayashi, Song-Hai Shi, José A. Esteban, Antonella Piccini, Jean-Christophe Poncer (derzeit am Institut Pasteur, Paris) und Malinow durchgeführt. Cold Spring Harbor Laboratory ist eine private, gemeinnützige Einrichtung für Grundlagenforschung und Bildung mit Programmen, die sich auf Krebs, Neurowissenschaften und Pflanzenbiologie konzentrieren. Weitere Forschungsgebiete sind Molekular- und Zellbiologie, Genetik, Strukturbiologie und Bioinformatik.

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