Duke-Forscher entdecken starke Fähigkeit spezifischer Zellen des Immunsystems gegen HIV

Duke-Forscher entdecken starke Fähigkeit spezifischer Zellen des Immunsystems gegen HIV
Duke-Forscher entdecken starke Fähigkeit spezifischer Zellen des Immunsystems gegen HIV
Anonim

DURHAM, N.C. – Wissenschaftler wissen seit langem, dass Zellen des Immunsystems, die als „Killer-CD8“-Zellen bekannt sind, das AIDS-Virus angreifen, nachdem es in den Körper eingedrungen ist, indem sie virusinfizierte Zellen töten. Sie wissen auch, dass CD8-Zellen das Virus daran hindern können, neue Zellen zu infizieren. Forscher haben jetzt herausgefunden, dass CD8-Zellen das Virus weiter bekämpfen, nachdem es in eine andere Art von Zellen des Immunsystems eingedrungen ist und sich zu reproduzieren beginnt.

Tatsächlich haben Forscher des Duke University Medical Center entdeckt, dass CD8-Zellen das menschliche Immunschwächevirus (HIV) in seinen Spuren stoppen können, selbst wenn sie zu den als CD4-Zellen bekannten Immunzellen hinzugefügt werden, die Cousins ​​von CD8-Zellen sind der T-Zell-Familie, nachdem HIV bereits in die Zellen eingedrungen ist.

Frühere Arbeiten deuten darauf hin, dass die Stärke der Virusunterdrückung oder die Anzahl der unterdrückenden CD8-Zellen bestimmen könnte, wie schnell sich AIDS-Symptome entwickeln. Die neuen Ergebnisse, über die in der Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Science vom 28. März berichtet wurde, könnten auf neuartige Schutzstrategien hinweisen, sagen die Forscher.

"Wir wissen, dass CD8-Zellen wichtig sind, um den Virusspiegel im Blutstrom zu kontrollieren und einige Patienten in einem asymptomatischen Zustand zu h alten", sagte Dr. Michael Greenberg vom Duke University Center for AIDS Research.

"Nun haben wir erstmals gezeigt, dass die CD8-unterdrückende Aktivität auch später im Infektionsprozess funktioniert, auf der Stufe der Genexpression während der Virusreplikation. Darüber hinaus ist diese Fähigkeit unabhängig vom HIV-schützenden Hüllprotein.

"Die Stimulierung der Produktion dieser virusunterdrückenden CD8-Zellen durch einen Impfstoff oder andere Mittel könnte ein neuer Weg sein, um die Ausbreitung des Virus unter Kontrolle zu h alten", sagte er.

Die Forschung des Duke-Teams wurde durch zahlreiche Zuschüsse des National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Teil der National Institutes of He alth (NIH), unterstützt.

Ein experimentelles System, das von einer jungen Ermittlerin in Greenbergs Team, Dr. Georgia Tomaras, entwickelt wurde, wurde eingesetzt, um einen klareren Zeitplan dafür zu liefern, was tatsächlich während einer HIV-Infektion passiert.

Nachdem HIV in den menschlichen Körper eindringt, infiziert es CD4-Helferzellen des Immunsystems, da das virale Hüllprotein - gp120-Glykoprotein genannt - eine besondere Affinität zum CD4-Rezeptor hat, der sich auf diesen Zellen befindet.

Sobald es sich in einer CD4-Zelle befindet, wird das genetische Material des Virus in die DNA kopiert und gelangt in den Zellkern, wo es sich in die DNA der Wirtszelle integriert. Von hier aus übernimmt das Virus die genetische Maschinerie der Zelle und weist sie an, viele Kopien von HIV zu produzieren, die schließlich in den Blutkreislauf gelangen, um andere CD4-Zellen zu infizieren. Als Folge der zerstörerischen Natur von HIV sinkt die Zahl der CD4-Zellen im Blut.

Allerdings reagieren nicht alle Menschen, die mit HIV infiziert sind, gleich auf das Virus, und ein Großteil der Variabilität kann von der Aktivität dieser CD8-Zellen abhängen.

"HIV kann sich von Person zu Person sehr unterschiedlich verh alten - einige Menschen entwickeln sich in relativ kurzer Zeit zu einer ausgewachsenen Krankheit, während andere viele Jahre nach der Infektion asymptomatisch bleiben", sagte Greenberg. „Bei vielen dieser asymptomatischen Patienten scheint es eine starke CD8-Aktivität zu geben. Ebenso haben Patienten, die schnell zu AIDS übergehen, sehr wenig CD8-Aktivität.“

In ihren Experimenten verwendeten die Duke-Forscher Blutproben von asymptomatischen Patienten aus der Duke's Infectious Disease Clinic. Die Forscher entwickelten eine einzigartige Laboranalyse, die es ihnen ermöglichte, einen einzelnen Infektionszyklus in einzelnen CD4-Zellen bis ins kleinste Detail zu verfolgen.

Bei asymptomatischen Patienten können CD8-Zellen infizierte CD4-Zellen identifizieren, sich an sie binden und Verbindungen freisetzen, die die infizierte Zelle zum Platzen bringen und sie töten. Diese zytolytische oder zelltötende Fähigkeit ist gut dokumentiert.

Wissenschaftler wissen seit der Entdeckung von Dr. Christopher Walker, Jay Levy und Kollegen an der University of California-San Francisco Mitte der 1980er Jahre, dass CD8-Zellen auch eine nicht-zytolytische Waffe besitzen. Was Wissenschaftler jedoch nicht wussten, war, wie diese nicht-zytolytische Waffe funktionierte, um die HIV-Replikation zu stoppen.

"Experimente haben gezeigt, dass, wenn die zytolytische Wirkung von CD8-Zellen experimentell blockiert wurde, die virale Replikation immer noch unterdrückt wird, sodass die CD8-Zellen immer noch etwas tun", sagte Greenberg.

Wichtige Arbeiten der Gruppe von Dr. Robert Gallo an der University of Maryland-B altimore zeigten, dass CD8-Zellen Beta-Chemokine freisetzen, die den Eintritt von HIV in Zellen blockieren können. Die Arbeit von Dr. Anthony Fauci am NIH sowie die Arbeit von Levy und Greenberg haben jedoch gezeigt, dass CD8-Zellen die HIV-Replikation auch auf andere Weise unterdrücken können. Bisher war nicht bekannt, wie CD8-Zellen dies bewerkstelligen.

Greenbergs neue Experimente zeigen, dass CD8-Zellen das Virus beeinflussen, nachdem es bereits in die CD4-Zelle eingedrungen ist, was sich sehr von der Funktionsweise von Beta-Chemokinen unterscheidet. Die CD8-Zellen hinderten HIV irgendwie daran, die genetische Maschinerie der CD4-Zellen zu kapern, um sich selbst zu reproduzieren.

Um diesen Fall weiter zu beweisen, verwendeten die Duke-Forscher ein System, bei dem das genetische Material von HIV mit einem Hüllprotein umhüllt wurde, das einem ganz anderen Virus entnommen wurde. Die CD8-Aktivität war gegen dieses „pseudotypisierte Virus“genauso stark, sagte Greenberg, was darauf hinweist, dass die Wirkung von CD8 unabhängig von der HIV-Hülle und spezifisch für das genetische Material des HIV war.

"Diese Experimente sind die ersten, die zeigen, dass die virale Unterdrückung lange nach dem Eindringen des Virus in die Zelle erfolgt und unabhängig vom Eintrittsprozess ist", erklärte Greenberg.

Der genaue Mechanismus, durch den CD8-Zellen in der Lage sind, die Virusreplikation nicht-zytolytisch zu unterdrücken, ist nicht bekannt. Laut Greenberg könnte der Wirkstoff ein löslicher Faktor oder ein Molekül auf der Oberfläche von CD8-Zellen sein, das ein biochemisches Signal an die CD4-Zellen übermittelt, oder eine Kombination aus beidem. Zum ersten Mal wissen Forscher jetzt, wo im Lebenszyklus des Virus nach ihm gesucht werden muss, sagte Greenberg.

Dieses Einzelzyklus-Experimentalsystem lieferte auch einen ungefähren Zeitplan dafür, was mit einer HIV-infizierten Zelle passiert und wann die nicht-zytolytische Aktivität von CD8 auftritt. Frühere Experimente verwendeten Systeme mit mehreren Replikationszyklen, was es schwierig machte, Aktionen innerhalb einer einzigen Infektionsrunde zu verfolgen. Die Duke-Forscher waren daran interessiert, einen einzelnen Lebenszyklus zu verfolgen.

Sie fanden heraus, dass der Eintritt von HIV in die CD4-Zellen innerhalb der ersten zwei bis sechs Stunden bereits abgeschlossen war. Zweitens war die reverse Transkription des viralen genetischen Materials nach 10 bis 14 Stunden beendet. Schließlich erfolgt die Expression früher HIV-Gene meist zwischen 14 und 48 Stunden.

Mit dieser Chronologie des Lebenszyklus konnten die Forscher bestimmen, wann während des Infektionsprozesses die nicht-zytolytische Aktivität der CD8-Zellen stattfand. Sie fanden heraus, dass, wenn CD8-Zellen ab dem Zeitpunkt der Infektion bis zu sechs Stunden nach der Infektion hinzugefügt wurden, die virale Replikation vollständig gestoppt wurde und selbst nach 24 Stunden eine signifikante Verringerung der Replikation erreicht werden konnte.

"Diese Experimente zeigen, dass die unterdrückende Aktivität von CD8 später im Viruslebenszyklus auftritt – nachdem das Virus sein genetisches Material in das Genom der Zielzelle eingefügt hat, aber bevor es vollständig exprimiert ist", sagte Greenberg. "Diese Ergebnisse haben die schützende Rolle von CD8-Zellen verdeutlicht."

Das Duke-Team hofft, dass diese Ergebnisse Wissenschaftlern, die an der Entwicklung neuartiger Therapeutika und Impfstoffe gegen HIV arbeiten, neue Türen öffnen werden.

Greenbergs Kollegen in der Studie sind von Duke, Charlene McDanal, Guido Ferrari und Kent Weinhold. Ebenfalls Teil des Teams ist Simon Lacey aus City of Hope, Duarte, Kalifornien.

Beliebtes Thema