Fliegen mit menschlichem Gen scheinen die Parkinson-Krankheit zu entwickeln

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Fliegen mit menschlichem Gen scheinen die Parkinson-Krankheit zu entwickeln
Fliegen mit menschlichem Gen scheinen die Parkinson-Krankheit zu entwickeln
Anonim

Modell könnte Suche nach neuen Therapien beschleunigen

BOSTON (23. März 2000) - Fliegen, die Versionen eines menschlichen Gens beherbergen, könnten dabei helfen, ein zentrales Rätsel der Parkinson-Krankheit zu lösen, einer neurodegenerativen Erkrankung, die derzeit mehr als eine halbe Million Amerikaner betrifft.

Seit mehreren Jahren beobachten Forscher dichte Proteinpunkte, die jeweils von einem Halo-ähnlichen Ring umgeben sind, in Neuronen tief im Gehirn von Menschen mit Parkinson-Krankheit. Aber ihre wahre Natur war verwirrend.Töten sie Neuronen und verursachen dadurch die motorischen Defizite – Zittern, Zittern und Steifheit – die für Parkinson charakteristisch sind? Oder sind diese Halo-Eindringlinge tatsächlich Weltverbesserer, die die Zelle vor anderen giftigen Proteinen schützen?

Bis vor kurzem wurden Forscher bei ihrer Suche nach Antworten auf diese und andere Fragen zur Parkinson-Krankheit durch das Fehlen eines guten Tiermodells behindert. In der Zeitschrift Nature vom 23. März berichten Mel Feany, MD, PhD, Instructor in Pathology, Brigham and Women’s Hospital und Harvard Medical School, und Welcome Bender, PhD, Professor, Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, dass sie dies getan haben schufen das erste Fliegenmodell der Parkinson-Krankheit – eines, das nicht nur die dichten Parkinson-Einschlüsse, die so genannten Lewy-Körperchen, repliziert, sondern auch Symptome der Krankheit, einschließlich motorischer Defizite wie der Unfähigkeit zu klettern. Sie taten dies, indem sie ein Protein, Alpha-Synuclein, im Gehirn der Fliegen exprimierten.

Was die Mutantenfliegen neben ihrer Replikation der Pathologie und Symptome der Parkinson-Krankheit als Modell besonders aussagekräftig macht, ist ihre kurze Lebensdauer.Ideen über die Rolle von Lewy-Körperchen bei der Parkinson-Krankheit können getestet werden – und zwar schnell. Die kurze Lebensdauer der Fliegen macht sie auch ideal, um neue Medikamente und andere Therapieansätze zu testen.

Alpha-Synuclein wurde erstmals vor drei Jahren in menschlichen Lewy-Körpern entdeckt. Seitdem bemühen sich Forscher darum, das Protein in Nicht-Menschen zu exprimieren, in der Hoffnung, tierische Nachbildungen von Parkinson zu schaffen. Letzten Monat berichtete ein Forscherteam, dass sie das normale Alpha-Synuclein-Gen in Mäusen exprimiert hatten. Die Tiere zeigten dichte neuronale Einschlüsse, die Lewy-Körperchen in der Substantia nigra ähnelten, sowie lokomotorische Anomalien.

Es scheint, dass die Fliegen die Pathologie der Krankheit noch getreuer nachbilden. Zum Beispiel sind menschliche Lewy-Körper mit faserigen Proteinstückchen oder Fibrillen übersät – ein Merkmal, das bei Fliegen, aber nicht bei Mäusen zu finden ist. Außerdem kommt es bei Menschen mit Parkinson zu einem Verlust von Dopamin-produzierenden Neuronen in einem bestimmten Gehirnbereich, der Substantia nigra.Die Fliegen zeigten einen Verlust an dopaminergen Neuronen, während die Mäuse nur eine Abnahme an den Enden oder Enden der Neuronen zeigten. Der tatsächliche Tod von dopaminergen Neuronen wurde bei den Mäusen nicht dokumentiert.

Natürlich sind die Mäuse aus evolutionärer und genetischer Sicht dem Menschen näher und in diesem Sinne möglicherweise bessere Nachbildungen. Aber die relative genetische Einfachheit des Fliegenmodells könnte sein größter Vorteil sein, sagt Feany. Jetzt, da das gesamte Fliegengenom sequenziert wurde, ist die Suche nach genetischen Partnern von Alpha-Synuclein deutlich einfacher.

Feany plant, die Fliegen zu verwenden, um zu sehen, welche anderen Gene an der Parkinson-Krankheit beteiligt sind. Indem sie diese Gene zusammen mit Alpha-Synuclein unterdrückt oder verstärkt, hofft sie zu sehen, wie genau Lewy-Körper gebildet werden. Mit diesem Wissen könnte sie in der Lage sein, die wahre Natur der Lewy-Körper herauszufinden – Freund oder Feind. „Wir können die Wirkung der Hemmung der Bildung von Lewy-Körpern auf den Verlust dopaminerger Neuronen untersuchen, ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit“, sagt sie.Wenn mehr Neuronen leben, dann sind die Lewy-Körper schlecht. Wenn mehr sterben, erfüllen sie möglicherweise eine Schutzfunktion.

Aber die Handlung könnte dichter werden. Zum Beispiel gibt es Hinweise darauf, dass Lewy-Körper ein toxisches Protein aufwischen – und dieses Protein könnte Alpha-Synuclein sein. "Lewy-Körperchen sind vielleicht das Beste, was dem Parkinson-Gehirn je passiert ist, weil sie tatsächlich eine Menge böses Synuclein aufsaugen", sagt Feany.

Feany und Bender führten sowohl normale als auch mutierte Versionen des menschlichen Alpha-Synuclein-Gens in Fliegen ein und suchten dann nach Anzeichen von Parkinson. Eines der ersten Dinge, die sie beobachteten, war der Verlust von dopaminergen Neuronen im Gehirn der Fliegen mit dem mutierten Gen – aber nur bei den Erwachsenen, nicht bei den Jungen. „Der Schlüssel war zu zeigen, dass diese Veränderungen eher degenerativ als entwicklungsbedingt waren“, sagt Feany.

In ähnlicher Weise traten die motorischen Störungen nur bei den Erwachsenen auf. Wenn Fliegen auf den Boden eines Fläschchens geklopft werden, klettern sie normalerweise nach oben, wo sie bleiben. Obwohl normale Fliegen diese Fähigkeit mit zunehmendem Alter verlieren, haben die Mutanten diese Fähigkeit in einem viel früheren Alter verloren.

Am überzeugendsten waren vielleicht die von den Mutanten ausgestellten Lewy-Körper. Sie waren nicht nur lichtmikroskopisch sichtbar, die Lewy-Körperchen von Fliegen mit einer mutierten Version des Alpha-Synuclein-Gens schienen unter dem Elektronenmikroskop fibrillär zu sein – wie sie es beim Menschen sind.

Die Fliegen könnten sich kurzfristig als Drogenscreening auszahlen. Da sich Fliegen sehr schnell vermehren, ist es möglich, alle Arten von potenziell therapeutischen Molekülen auf sie zu werfen und zu sehen, welche einen Unterschied machen. Feany arbeitet derzeit mit Peter Lansbury, einem außerordentlichen Professor für Neurologie, zusammen, um kleine Moleküle zu finden, die die Bildung von Lewy-Körperchen in vitro entweder verstärken oder hemmen, und sie plant, diese Moleküle in ihrem Fliegenmodell zu testen.

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