Forscher identifizieren Alkoholantagonisten in Nervenzellen

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Forscher identifizieren Alkoholantagonisten in Nervenzellen
Forscher identifizieren Alkoholantagonisten in Nervenzellen
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Befunde haben Auswirkungen auf die Prävention des fetalen Alkoholsyndroms

Forscher der Harvard Medical School und der Veterans Administration berichten in den heutigen Proceedings of the National Academy of Sciences, dass bestimmte langkettige Alkohole schädliche Wirkungen von kurzkettigen Alkoholen, einschließlich Ethanol (Getränkealkohol), auf das Wachstum und die Entwicklung von Nervenzellen blockieren können. "Die Ergebnisse könnten schließlich zu Medikamenten führen, die die schädlichen Auswirkungen von Alkohol sowohl auf die fötale Entwicklung als auch auf Erwachsene reduzieren", sagte Michael Charness, M.D., Associate Professor in der Abteilung für Neurologie, Harvard Medical School, und Chief of Neurology, VA Boston He althcare System.

Unterstützt vom National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) und dem Medical Research Service, Department of Veterans Affairs, baut die Studie auf früheren Arbeiten von Dr. Charness und seinen Kollegen auf, die 1996 gezeigt haben, dass Ethanol unterbricht die durch das L1-Zelladhäsionsmolekül vermittelte Zelladhäsion. Dieser Befund war bemerkenswert wegen der Ähnlichkeit der Hirnläsionen zwischen Kindern mit Mutationen im Gen für L1 und Kindern mit fetalem Alkoholsyndrom. Molekulare Markierungen, die aus Nervenzellmembranen herausragen und an ähnlichen Molekülen auf benachbarten Zellen haften, Zelladhäsionsmoleküle wie L1 beeinflussen die neuronale Migration und die Verlängerung und Bündelung neuronaler Prozesse, Funktionen, die für die normale Entwicklung des menschlichen Nervensystems unerlässlich sind. Es wird auch angenommen, dass L1 eine Rolle bei langfristigen synaptischen Veränderungen spielt, die das Lernen und Gedächtnis beeinflussen können.

In der heutigen Studie hat Michael Wilkemeyer, Dozent für Neurologie an der Harvard Medical School, Ph.D. und Dr. Charness untersuchten die Auswirkungen von Alkoholen verschiedener Formen und Größen auf die Adhäsion von Nervenzellen. Sie fanden heraus, dass relativ kleine Alkohole (einschließlich Ethanol) mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen die Zelladhäsion mit zunehmender Wirksamkeit hemmen, dass die Wirkung jedoch zwischen Butanol mit vier Kohlenstoffatomen und Pentanol mit fünf Kohlenstoffatomen abrupt aufhört. „Butanol stört L1, aber Pentanol und größere Alkohole haben keine Wirkung. Das lässt uns glauben, dass es eine Art Tasche geben muss, in die nur die kleinen Alkohole passen“, sagte Dr. Charness.

Die Form des Alkoholmoleküls könnte bei der Regulierung der Wechselwirkung sogar noch wichtiger sein als die Größe, behaupten die Forscher. Indem sie die Form von Butanol anpassten, machten sie dieses Molekül inaktiv (d. h. ohne Auswirkung auf die Zell-Zell-Adhäsion), was auf eine spezifische Schlüssel-Schloss-Wechselwirkung zwischen dem Alkoholmolekül und seinem Rezeptor hindeutet. „Unsere Analyse zeigt, dass das Alkohol-Target zwischen Alkoholen mit äquivalentem Molekülvolumen unterscheidet und außerordentlich empfindlich auf die Molekülform reagiert“, sagte Dr.sagte Wilkemeyer.

Bei der Erforschung potenzieller Antagonisten dieser Schlüssel-Schloss-Wechselwirkung versuchte das Forschungsteam die längerkettigen Alkohole, die als inaktiv für die Zell-Zell-Adhäsion identifiziert wurden. Als sie langkettige Alkohole wie Pentanol und Octanol einführten, klumpten Nervenzellen wieder zusammen, wodurch die antiadhäsive Wirkung von Ethanol vollständig aufgehoben wurde. Octanol kehrte auch die antiadhäsiven Wirkungen von Ethanol auf Nervenzellen in Kultur, die dem Wachstumsfaktor BMP-7 ausgesetzt waren, vollständig um.

„Diese faszinierende Arbeit bringt uns dem Verständnis und der möglichen Verhinderung zumindest einiger neurotoxischer Wirkungen von Alkohol näher“, sagte NIAAA-Direktor Enoch Gordis, M.D. „Das Fachgebiet wird genau beobachten, ob das, was im Labor funktioniert, auch im Labor funktioniert Tiermodelle."

FAS, die häufigste vermeidbare Ursache für geistige Behinderung in den Vereinigten Staaten, betrifft etwa eines von 1.000 US-Säuglingen und etwa 6 Prozent der Nachkommen von alkoholkranken Müttern.Kinder mit FAS zeigen Wachstumsverzögerungen, Fehlbildungen des Gehirns, des Gesichts und des Herzens sowie Verh altensstörungen, während Kinder mit weniger schweren fetalen Alkoholwirkungen neurologische Verh altensdefizite aufweisen. Darüber hinaus kann Alkoholmissbrauch bei Erwachsenen zu neurologischen Störungen führen, die das Gedächtnis und das Lernen stören. NIAAA unterstützt die Erforschung mehrerer Mechanismen, durch die Alkohol das sich entwickelnde und das erwachsene Gehirn schädigen kann. Der heutige Bericht beschreibt einen spezifischen, nicht enzymatischen Antagonisten von Ethanol in neuralen Zellen.

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