Gentherapie nützlich bei der Behandlung schwerer Komplikationen der Leberzirrhose in Tierversuchen

Gentherapie nützlich bei der Behandlung schwerer Komplikationen der Leberzirrhose in Tierversuchen
Gentherapie nützlich bei der Behandlung schwerer Komplikationen der Leberzirrhose in Tierversuchen
Anonim

DURHAM, N.C. – Forscher des Duke University Medical Center haben mithilfe eines modifizierten Erkältungsvirus ein Stickoxid-produzierendes Gen in Schlüsselleberzellen von Ratten eingebracht und damit die Hauptkomplikation der Leberzirrhose rückgängig gemacht.

Die Strategie könnte sich schließlich für Menschen als machbar erweisen, die an Leberzirrhose leiden, einer schwer zu behandelnden Krankheit, die oft zu Leberversagen und Tod führt, sagten die Forscher, die ihre Studienergebnisse in der Ausgabe vom 15. März veröffentlichten das Journal of Clinical Investigation.

"Eine zielgerichtete Therapie wäre eine große Hilfe für Ärzte, die sich um diese Patienten kümmern", sagte Dr. Don Rockey, Direktor des Duke Liver Center. "Weitere Studien werden bestimmen, ob dieser Ansatz beim Menschen durchführbar ist oder nicht."

Rockeys Forschung wurde durch Zuschüsse der National Institutes of He alth und der American Digestive He alth Foundation unterstützt.

Die Wissenschaftler machten sich zunutze, dass das Adenovirus, das Erkältungsvirus, das in vielen Gentherapieexperimenten verwendet wird, gerne die Leber infiziert. Aus diesem Grund waren die Forscher in der Lage, kleine Mengen des modifizierten Adenovirus zu verwenden – nicht die größeren Mengen, die in einigen Gentherapiestudien einige Probleme verursacht haben.

Die Forscher fügten in das Adenovirus ein Gen ein, das Stickoxid produziert, eine Chemikalie, die Blutgefäße in der Leber entspannen kann. Eines der Kennzeichen der Zirrhose ist die portale Hypertension, die auftritt, wenn das Blut, das vom Darm zum Herzen fließt, auf seinem Weg durch die Leber einem starken Widerstand ausgesetzt ist.Ein Teil dieser Resistenz wird durch die Schrumpfung und Vernarbung der Leber verursacht, die durch Zirrhose verursacht wird.

Die Kontraktilität dieser Gefäße wird jedoch auch durch ein Gleichgewicht zweier unterschiedlicher biochemischer Signale gesteuert - einer Familie von Proteinen, die als Endotheline bekannt sind und die Gefäße verengen, und Stickoxid, eine natürlich produzierte Chemikalie, die das Blut entspannen kann Schiffe. Bei durch Zirrhose geschädigten Lebern haben Forscher eine Überproduktion von Endothelinen und eine Abnahme der Stickoxidproduktion festgestellt.

"In unserer Versuchsreihe konnten wir das Virus als 'Shuttle' verwenden, um eine genetische 'Fracht' direkt zu den betroffenen Zellen zu transportieren", sagte Rockey. "Sobald das Virus die Zielzellen infiziert hatte, produzierten die Gene Stickstoffmonoxid, das die Gefäße öffnete und den Bluthochdruck deutlich reduzierte."

Der von Rockey verwendete Adenovirus-"Vektor" ist derselbe, der in vielen ähnlichen Experimenten im ganzen Land für verschiedene Krankheiten verwendet wurde.Das Adenovirus hat viele Vorteile für die Gentherapie – es kann Gene praktisch jeder Größe tragen, es kann praktisch alle Zellen im Körper infizieren und es kann leicht in großen Mengen produziert werden.

Im Laufe der Jahre haben Forscher der Gentherapie festgestellt, dass das Adenovirus eine besondere Affinität zur Leber hat. Der Schlüssel war jedoch, die entsprechenden Zellen zu infizieren.

"Während viele verschiedene Leberzelltypen infiziert wurden und Stickstoffmonoxid produzierten, war der Adenovirus-Vektor bei der Infektion der Zellen, die die Gefäße auskleiden, wirksamer als andere Zellen, die tiefer in den Gefäßen liegen", sagte Rockey.

Die Zielzellen, einschließlich sinusoidaler Endothelzellen und Sternzellen, sind hochspezialisierte Zellen, die nur in der Leber vorkommen und die winzigen Blutgefäße auskleiden, die ein riesiges Netzwerk im gesamten Organ bilden. Sie fungieren als Puffer zwischen dem zirkulierenden Blut und den Hepatozyten, wichtigen Leberzellen, die bis zu 5.000 verschiedene Proteine ​​produzieren.

"Das Gen wurde am stärksten in den sinusoidalen Auskleidungszellen exprimiert, etwas weniger in der nächsten Zellschicht und noch weniger in den Hepatozyten", sagte Rockey und erklärte dies, als sich das Virus aus dem Blut entfernte Durch das Organ verlor es langsam seine virale Nutzlast. Allerdings wurde von den Zellen – vor allem den sinusoidalen Auskleidungszellen – genügend Stickoxid produziert, um eine positive Wirkung auf die Gefäße zu haben, sagte Rockey.

Im experimentellen Modell produzieren die gelieferten Gene etwa 10 Tage bis zwei Wochen lang Stickoxid. Ein Teil der fortgesetzten Forschung des Rockey-Labors wird darin bestehen, Wege zu finden, um diesen Zeitraum der Genexpression zu verlängern.

Im Gegensatz zu anderen Gentherapieexperimenten entdeckte Rockeys Team keine Anzeichen dafür, dass das Immunsystem der Ratten mobilisiert wurde, um das Virus abzuwehren.

Portale Hypertonie kann ein verheerender zu behandelnder Zustand sein, sagte Rockey, da der anh altende Druck auf das Kreislaufsystem aufgrund des Widerstands des durch die Leber fließenden Blutes zu Schwächen und Anomalien in den Blutgefäßen im gesamten Magen-Darm-Trakt und in der Speiseröhre führen kann Traktate.Oft kommt es zu schweren Blutungen, wenn eines dieser geschwächten Gefäße platzt.

"Bei Menschen zum Beispiel sterben etwa 30 Prozent der Patienten im Krankenhaus nach der ersten Blutungskomplikation durch portale Hypertension", sagte Rockey. "Die 1-Jahres-Sterblichkeitsrate nach der Diagnose beträgt etwa 60 Prozent. Dies ist eine sehr schwierige Erkrankung, die erfolgreich behandelt werden kann."

Bisher gibt es keine wirksame Behandlung für portale Hypertension. Medikamente wie Betablocker oder Nitrate können zur besseren Kontrolle der Gefäßverengung verschrieben werden, jedoch mit begrenztem Erfolg.

Ein neueres chirurgisches Verfahren, bekannt als Transjugular Intrahepatic Portal Systemic Shunt (TIPS), wird verwendet, um die Pfortader mit einem Shunt offen zu h alten, aber es wird normalerweise als kurzfristige Lösung für Patienten verwendet, die auf eine Lebertransplantation warten. Andere chirurgische Eingriffe waren bei der Druckentlastung nicht sehr erfolgreich, sagte Rockey.

Weltweit ist Zirrhose die zehnthäufigste Todesursache der Welt, wobei die Hauptursachen Hepatitis C und Hepatitis B sind.

Mit Rockey in der Studie waren Qing Yu, Rong Shao, Hu Sheng Qian und Dr. Samuel George, alle von Duke.

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