Schmerzmittel enthüllt, was die meisten bereits wissen - Männer- und Frauengehirne sind einfach unterschiedlich

Schmerzmittel enthüllt, was die meisten bereits wissen - Männer- und Frauengehirne sind einfach unterschiedlich
Schmerzmittel enthüllt, was die meisten bereits wissen - Männer- und Frauengehirne sind einfach unterschiedlich
Anonim

Forscher unter der Leitung von UCSF-Wissenschaftlern berichten, dass ein experimentelles Schmerzmittel, bekannt als Kappa-Opioid, Schmerzlinderung bei weiblichen Ratten, aber nicht bei Männchen bringt, ein Befund, der einem kürzlichen klinischen Befund der UCSF Gewicht verleiht und hervorhebt, sagen sie, die müssen Medikamente nach Geschlecht bewerten.

Traditionell wurden Kappa-Opioide als unwirksame Analgetika beim Menschen abgetan, obwohl die Medikamente in Tierversuchen gemischte Ergebnisse gezeigt haben, je nachdem, wie sie verabreicht wurden.

Der in der März-Ausgabe von Pain veröffentlichte Befund könnte dazu beitragen, die Kontroverse über die Wirksamkeit des Medikaments zu lösen, sagen die Forscher, und unterstreicht eine Schwäche des traditionellen Drogenscreenings: Bis Anfang der 1990er Jahre waren die meisten Medikamente, einschließlich Kappa-Opioide, wurden hauptsächlich bei Männern ausgewertet.

"Das Problem der geschlechtsspezifischen Unterschiede, insbesondere bei der Reaktion auf Opioid-Medikamente, ist äußerst wichtig und wird weithin unterschätzt", sagt der Hauptautor der Studie, Howard Fields, MD, PhD, ein führender Experte für Gehirnmechanismen ofpain und ein Schmerzbehandlungsspezialist. Fields ist UCSF-Professor für Neurologie, Mitglied des Keck Center for Integrative Neuroscience und Direktor des UCSFWheeler Center for the Neurobiology of Addiction.

„Es gibt möglicherweise Medikamentenklassen, die bei Frauen besonders wirksam sind und nicht die Nebenwirkungen der derzeit erhältlichen potenten Medikamente haben“, sagt Fields. „Kappas sind ein Beispiel, aber es trifft auf viele zu Medikamente und wir wissen es einfach nicht, weil wir nicht nachgeschaut haben. Pharmaunternehmen werfen möglicherweise ein vollkommen gutes Medikament weg, weil es bei Männern nicht wirkt."

Der spezifische Befund ist wichtig, da Morphin, eine Klasse von Opioiden und das Schmerzmittel, das am häufigsten bei starken Schmerzen eingesetzt wird, Einschränkungen aufweist – im Laufe der Zeit können Menschen eine Toleranz gegenüber dem Medikament entwickeln und/oder davon abhängig werden.Infolgedessen sind die Forscher bestrebt, eine alternative Klasse von Opioiden zu identifizieren, die nicht die Einschränkungen des Arzneimittels aufweisen.

"Viele Leute wollen Morphin nicht nehmen, weil es süchtig macht", sagt Fields. „Was wäre, wenn Kappa-Agonisten bei Frauen nicht süchtig machen, aber potentanalgetische Wirkstoffe wären?“

Die Idee, dass Männer und Frauen unterschiedlich auf Opioide reagieren, ist nicht neu, aber bis vor kurzem wurde angenommen, dass der Unterschied auf die Potenz beschränkt sei, wobei klinische Studien zeigten, dass Frauen weniger Morphin für postoperative Schmerzen benötigen als Männer.

Der Befund von Fields – dass bestimmte Gehirnregionen bei männlichen und weiblichen Ratten gegensätzliche Reaktionen auf Kappa-Opioide aufweisen – legt nahe, dass der Unterschied grundlegender sein könnte, was klinische Studien an der UCSF unterstützt, die darauf hindeuten, dass Kappa-Opioide bei Frauen wirksamer als klinisch signifikant sind Schmerz.

Die ursprüngliche klinische Studie unter der Leitung von UCSF-Professor Jon Levine, MD, PhD, zeigte, dass bei Frauen ein Medikament mit einer verdünnten Konzentration von Kappa-Opioid keine Wirkung hatte, während ein Medikament mit einer höheren Dosis keine Wirkung hatte der Arzneimittelkombination hatte eine starke und anh altende analgetische Wirkung.Im Gegensatz dazu verstärkte die niedrige Dosis bei Männern tatsächlich die Schmerzen; mit steigender dosis verschwanden die verstärkten schmerzen und es trat eine schwache, kurzlebige analgetische wirkung ein.

Der klinische Befund war zufällig. "Das Medikament war seit mehr als zwei Jahrzehnten bekannt und g alt einfach als schlechtes Analgetikum", sagt Levine.

Die Entdeckung, sagt er, zeigt einen klaren biologischen Unterschied in der Reaktion von Frauen und Männern auf Kappa-Opioide.

"Wenn es die Personendaten nicht gäbe, würde ich sagen: `Wer weiß, eine Ratte ist eine Ratte und unsere Entdeckung hat vielleicht nichts mit Menschen zu tun'", sagt Fields, "aber zusammengenommen haben die Ergebnisse Wichtigkeit."

Die Fields-Studie treibt die Untersuchung der Gehirnregion voran, in der Opioide ihre analgetische Wirkung hervorrufen, und bringt die Forscher auf den richtigen Weg, um die Ziele oder Mechanismen zu bestimmen, die für die gegensätzlichen Reaktionen verantwortlich sind.

Die Studie bestätigt auch die Rolle von Kappa-Opioid bei den kontrastierenden analgetischen Reaktionen. Während Levines Team darauf beschränkt war, klinisch verfügbare Medikamente zu verwenden, die andere Wirkungen haben könnten, war das Fields-Labor in der Lage, ein Medikament zu verwenden, das nur am Kappa-Opioid-Rezeptor wirkte.

Die Fields-Forscher konzentrierten ihre Studie auf einen neuralen Sch altkreis im Gehirn, der sich von einer Ansammlung schmerzempfindlicher Neuronen, bekannt als das ventrolaterale periaquäduktale Grau (v1PAG), nach unten zu einem anderen Satz erstreckt, der als therostrales ventromediales Medulla (RVM) bekannt ist, und schließlich zu einem Satz im Rückenmark. Dieser sogenannte "absteigende Weg" ist der Hauptkreislauf, durch den Opioide Schmerzen im Körper lindern.

Die Nervenzellen innerhalb der PAG- und RVM-Strukturen bestehen aus schmerzempfindlichen Zellen, die entweder Schmerzsignale weiterleiten oder Schmerzen aktiv absch alten. Diese sogenannten „on“- und „off“-Zellen, die von Fields entdeckt wurden, tragen Opioid-Rezeptoren. Opioide bewirken Schmerzlinderung, indem sie sich an diese Rezeptoren binden und eine Reihe absteigender Signale ins Spiel bringen, die zuerst Neuronen absch alten oder hemmen, die Schmerzen verschlimmern, und dann, weiter unten im Kreislauf, Zellen anregen, die Schmerzbotschaften absch alten.

Morphine ist eines von einem Dutzend Medikamenten, die auf den sogenannten Mu-Opioidrezeptor im absteigenden Weg abzielen.Das in der Studie verwendete Kappa-Medikament ist eine von mehreren Formen von Kappa, von denen bekannt ist, dass sie am Kappa-Opioid-Rezeptor wirken. Ein Hauptziel aktueller Forschungsbemühungen ist es, Subtypen von Opioidrezeptoren zu identifizieren, die Angriffspunkte für Medikamente bieten könnten, die wie Morphin ohne seine Nebenwirkungen wirken. Das unmittelbare Ziel der aktuellen Studie war es, den Einfluss von Kappa-Opioiden auf den absteigenden Pfad der Opioid-Schmerzlinderung herauszuarbeiten.

Vor drei Jahren zeigte das Fields-Team, dass die Behandlung der vlPAG-Neuronen von Maleratten mit einem mu-Opioid zu einer Schmerzlinderung führte, dass die anschließende Zugabe von Kappa-Opioid in das RVM jedoch die analgetische Wirkung des mu-Opioids deutlich verringerte.

In der aktuellen Studie beobachtete das Team die gegenteilige Reaktion. Die Behandlung der vlPAG-Neuronen weiblicher Ratten mit einem Mu-Opioid brachte die erwartete Schmerzlinderung, aber die anschließende Zugabe von Kappa-Opioid in das RVM verstärkte die analgetische Wirkung des Muopioids.

"Bei Männern hemmt Kappa-Opioid irgendwie die Wirkung von Mu-Opioid", sagtFields.

Eine mögliche Erklärung, sagt Fields, ist, dass die Kappa-Rezeptoren bei Männern und Frauen auf entgegengesetzte Arten von Neuronen einwirken. Bei Männern können Kappas die sogenannten "Aus"-Nervenzellen im RVM hemmen, die normalerweise dem Rückenmark mitteilen, Schmerzsignale abzusch alten. Bei Frauen regen Kappa-Opioide tatsächlich die abgesch alteten Neuronen an, was Schmerzen lindern würde.

In ihrer Studie entdeckten die Forscher auch, dass weibliche Ratten eine signifikant stärkere Schmerzlinderung erfuhren, wenn Mu-Opioid in das vlPAG injiziert wurde, als männliche Ratten, eine Tatsache, die nicht auf das Körpergewicht oder die Diffusion des Medikaments im Körper zurückzuführen war.

Dieser Befund legt nahe, sagt Fields, dass Mu-Rezeptoren bei Frauen auch anders auf Mu-Opioide reagieren als bei Männern. Die ultimative Erklärung für den sexuellen Dimorphismus in Bezug auf die Mu- und Kappa-Opioid-Rezeptoren könnte sich als hormonell erweisen, sagt Fields.

Aber unabhängig von der Erklärung sagt er: „Menschen müssen verstehen, dass männliche und weibliche Gehirne unterschiedlich sind, Punkt. Und diese Tatsache muss berücksichtigt werden, wenn man über medikamentöse Behandlungen nachdenkt, insbesondere über Medikamente, die auf das zentrale Nervensystem einwirken."

Die anderen Co-Autoren der Fields-Studie waren Sheralee A. Tershner PhD, früher Postdoktorandin im Fields-Labor und derzeit am Department of Psychology des Western New England College, und Jennifer Mitchell, PhD, früher ein Doktorand im Fields-Labor.

Die Studie wurde vom National Institute on Drug Abuse finanziert.

Anmerkungen:Opioide, zu denen Morphin und Heroin gehören, stammen ursprünglich aus dem Saft der Schlafmohnpflanze und werden seit Tausenden von Jahren zur Linderung von Schmerzen und zur Erzeugung von Euphorie verwendet. Sie ahmen natürlich vorkommende Formen von Opioiden nach – die als Endorphine und Enkephaline bekannten Neurotransmitter – die im Körper als Reaktion auf Schmerzsignale wirken und sich an Rezeptoren auf sensorischen Nervenzellen binden, die normalerweise Schmerzsignale empfangen und übertragen.

Viele Menschen entwickeln eine Toleranz gegenüber Morphin, aber mit sehr unterschiedlicher Geschwindigkeit, manche über Wochen, manche über Monate.

Beliebtes Thema