Krebs-"Bremse" hält das Wachstum in Schach

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Krebs-"Bremse" hält das Wachstum in Schach
Anonim

10. März 2000 - Forscher haben ein Protein identifiziert, das das bekannte Tumorsuppressor-Gen p53 aktiviert, um die Teilung von Zellen mit beschädigter DNA zu verhindern. Wenn das Enzym Chk2 fehlt oder defekt ist, werden die „Bremsen“bei der Vermehrung von Krebszellen mit DNA-Defekt gelöst und die Zellen können sich frei vermehren und möglicherweise Tumore bilden.

Da Chk2 normalerweise p53 aktiviert, ein Gen, das bei mehr als der Hälfte der menschlichen Krebserkrankungen mutiert ist, spekulieren die Forscher, dass Mutationen in Chk2 auch Krebs verursachen könnten. "Diese Erkenntnisse, dass sich Chk2-Mutationen wie p53-Mutationen verh alten, sind sehr wichtig, um Krebs zu verursachen", sagte Stephen Elledge, ein HHMI-Forscher am Baylor College of Medicine.„Chk2 ist jetzt ein starker Kandidat für die Genmutation bei der Hälfte der Krebsarten, die keine Mutationen in p53 aufweisen.“

Ein Forschungsteam, dem Ataushi Hirao und Tak Mak von der University of Toronto and Elledge angehörten, berichtete über die Entdeckung in der Ausgabe der Zeitschrift Science vom 10. März 2000.

Die Entdeckung, dass Chk2 ein Tumorsuppressor ist, begann mit Studien in Elledges Labor, wo Forscher den "Checkpoint"-Weg in Hefe untersuchten. Der Checkpoint-Weg ist ein entscheidendes Überwachungssystem, das es teilenden Zellen ermöglicht, die Zellteilung auszusetzen, um beschädigte DNA zu reparieren. Zellen, die sich teilen, bevor der DNA-Schaden repariert ist, können Tumore bilden. "Wir hatten ein Hefe-Checkpoint-Enzym namens Rad53 entdeckt und anschließend ein menschliches Homolog geklont, das wir Chk2 nannten", sagte Elledge. „Wir dachten, dass Chk2 beim Menschen die gleiche Rolle spielen könnte.“

Elledge kontaktierte Mak, um eine Zusammenarbeit zu initiieren, um die Rolle von Chk2 bei der Reparatur von DNA-Schäden weiter zu untersuchen.Forscher in Maks Labor erzeugten embryonale Mauszellen, denen Chk2 fehlte, und setzten sie Gammastrahlung aus, um ihre DNA zu schädigen. Bei der Untersuchung der bestrahlten Zellen stellten die Wissenschaftler fest, dass diese Zellen den normalen Arrestzustand, der zur Reparatur beschädigter DNA erforderlich ist, nicht aufrechterh alten konnten.

Die Wissenschaftler wollten auch wissen, ob Chk2 direkt p53 beeinflusst. Um diese Hypothese zu testen, verwendeten sie eine Chk2-defiziente Version einer anderen Art von Maus-Immunzellen, die als Thymozyten bezeichnet werden. In normalen Thymozyten induziert p53 eine Selbstmordreaktion, Apoptose genannt, wenn die Zellen Strahlung oder DNA-schädigenden Medikamenten ausgesetzt werden. In den Maus-Thymozyten, denen Chk2 fehlte, überlebten die Zellen Dosen von Gammastrahlung, die normalerweise ausreichen würden, um die p53-induzierte Apoptose auszulösen.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Medikamente oder Bestrahlungen die Menge an p53 in normalen Zellen erhöhten, aber nicht in Zellen mit Chk2-Mangel. Die Wiedereinführung des Chk2-Gens erhöhte jedoch die p53-Spiegel in diesen Zellen.

In Reagenzglasstudien zeigten die Wissenschaftler auch, wie das Chk2-Enzym die p53-Aktivierung aufrechterh alten kann, indem es ein Phosphat an einem bestimmten Bereich des p53-Proteins anbringt. Die Zugabe dieses Phosphats schützt p53 vor der Zerstörung durch ein anderes regulatorisches Enzym und hält dadurch den Zellzyklus still, sagte Elledge. Chk2 ist eine Art Enzym, das als Kinase bekannt ist und die Wirkung anderer Proteine ​​auslöst, indem es ihnen Phosphate hinzufügt.

"Diese Studien zeigten, dass Chk2 ein starker Regulator von p53 ist und zu seinen wichtigsten Regulatoren gehört", sagte Elledge. „Es gibt auch klinische Beweise dafür, dass es eine Rolle bei Krebs spielt, da kürzlich zwei krebsanfällige Familien gefunden wurden, die eine familiäre Mutation im Chk2-Gen aufweisen. Der Krebs in diesen Familien ähnelt stark dem, der durch Mutationen in p53 verursacht wird.“

Während der Verlust der Chk2-Funktion wahrscheinlich zu einer Vielzahl von Krebsarten beiträgt, sagt Elledge, ist es wahrscheinlich kein so starker Krebsförderer wie der Verlust von p53.

"Während sie als Tumorsuppressoren gleichermaßen wirksam sind, machen die genetischen Eigenschaften von p53 es wahrscheinlicher, dass sein Verlust Tumore erzeugt", sagte Elledge. "Es gibt bestimmte Arten von p53-Mutationen in einer der beiden Kopien des Gens, die dazu führen, dass das mutierte Gen das normale Gen stört und die Tumorbildung fördert. Chk2 verhält sich eher wie ein klassischer Tumorsuppressor.

"Daher könnte Chk2 eine wichtige Rolle bei vererbten Krebsarten spielen, bei denen beide Gene mutiert sind, während p53 auch bei spontanen Tumoren besonders wichtig ist, bei denen der Verlust eines Gens das gute Gen stört und einen aggressiven Tumor verursacht Wachstum", sagte Elledge.

Aber, fügte Elledge hinzu, die Rolle von Chk2 bei der Reaktion auf DNA-Schäden beschränkt sich nicht auf die Kontrolle von p53. „Zellen von Tumoren, die einen Chk2-Verlust aufweisen, können neue Schwachstellen aufweisen, die in Tumoren mit p53-Mutationen nicht vorhanden sind“, sagte er. „Möglicherweise können wir diese Schwachstelle ausnutzen, um diese Krebsarten selektiv abzutöten."

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