Molekulare „Handbremse“könnte gelöst werden, um Krebszellen in den Tod zu schicken

Molekulare „Handbremse“könnte gelöst werden, um Krebszellen in den Tod zu schicken
Molekulare „Handbremse“könnte gelöst werden, um Krebszellen in den Tod zu schicken
Anonim

DURHAM, N.C. – Pharmakologen des Duke University Medical Center haben den ersten Beweis dafür entdeckt, dass ein Enzym namens Pin1 als eine Art molekulare Nothandbremse auf die Zellteilung wirkt und die Zellen schützend daran hindert, sich zu teilen, bis beschädigte DNA repariert wurde.

Die Pharmakologen glauben, dass es möglich sein könnte, Medikamente zu entwickeln, um die Pin1-Handbremse in Krebszellen zu "lösen", die mit Bestrahlung oder Chemotherapie behandelt wurden - was dazu führt, dass sich die Krebszellen trotz tödlich beschädigter DNA rücksichtslos teilen.Daher, so sagen sie, könnten sich Medikamente, die Pin1 hemmen, als wirksame, zielgerichtete Verstärker von Therapien für eine Vielzahl von Krebsarten erweisen.

Die Forscher berichteten in der Science-Ausgabe vom 3. März über ihre Ergebnisse. Sie sind Doktorandin Katharine Winkler, Assistenz-Forschungsprofessorin Katherine Swenson, Assistenz-Professorin Sally Kornbluth und Professor und Vorsitzender Anthony Means, alle von der Abteilung für Pharmakologie und Krebsbiologie des medizinischen Zentrums. Ihre Forschung wird von den National Institutes of He alth, Glaxo Wellcome und der American Cancer Society gesponsert.

In ihrer Forschung untersuchten die Wissenschaftler die Auswirkungen der Pin1-Verarmung in Extrakten von Froscheiern, die es ihnen ermöglichten, genau zu bestimmen, wo im Zellteilungszyklus das Enzym seinen Einfluss ausübte. Sie fanden heraus, dass die enzymarmen Extrakte früh in den Zellteilungsprozess eintraten. Tatsächlich durchliefen die Pin1-defizienten Extrakte die Zellteilung, obwohl sie Chemikalien ausgesetzt waren, die die DNA-Replikation hemmten.Die Wissenschaftler fanden auch heraus, dass die Zugabe des aktiven Pin1-Enzyms zu diesen Extrakten die normalen Kontrollen wiederherstellte.

Als sie jedoch eine "verkrüppelte" Version von Pin1 wieder hinzufügten, genau wie normale Pin1, außer dass ihr die enzymatische Aktivität fehlte, wurden die Checkpoint-Kontrollen nicht wiederhergestellt.

Der Schlüssel zur potenziellen Bedeutung von Pin1 bei der Krebsbehandlung liegt in der Tatsache, dass die Mehrheit der Krebsarten bereits in einer anderen kritischen Wachstumsbremse namens p53 defekt sind, sagte Means.

"Es ist, als würde die normale Bremse eines Autos funktionsunfähig gemacht, was diese zweite Bremse wirklich wichtig macht", sagte er. Defektes p53 ist entscheidend, um das bösartige Wachstum von Krebszellen zu ermöglichen, da es den Zellen ermöglicht, den normalen Kontrollen der Zellteilung zu entkommen, sagte Means. Das Fehlen von p53 in Krebszellen erhöht jedoch auch das Potenzial der Verwendung von Pin1-hemmenden Medikamenten, um Krebszellen dazu zu bringen, sich zu teilen und zu sterben, selbst wenn die DNA durch Bestrahlung oder Chemotherapie schwer geschädigt ist.Glücklicherweise würde eine solche Anti-Pin1-Behandlung dazu neigen, normale Zellen vor einer unkontrollierten Teilung zu bewahren, sagte Means.

"Während p53-defekte Krebszellen nur eine Bremse haben, haben normale Zellen immer noch funktionelles p53, so dass die Behandlung mit Pin1-Inhibitoren weit weniger Auswirkungen auf sie haben sollte", sagte er. Da Pin1 in allen Zellen gefunden wird, ist es auch in einer Vielzahl von Krebsarten vorhanden, sagte Means, Prostatakrebs oder Brustkrebs“, sagte er. "Es könnte ein breit anwendbarer Zusatzwirkstoff für Kombinationstherapien für viele Krebsarten sein."

Pin1 ist ein gut verstandenes Molekül, Mittel hinzugefügt, und das Screening von Medikamenten, um solche mit spezifischer Anti-Pin1-Aktivität zu finden, sollte durchaus machbar sein.

Der nächste Schritt des Forschungsteams nach seinen Studien an Froscheiern wird darin bestehen, seine Ergebnisse zu erweitern, um die regulatorische Rolle von Pin1 in Säugetieren wie Mäusen zu bestätigen, damit sie mit der Suche nach Pin1-hemmenden Medikamenten fortfahren können.Die Forscher planen auch, eine Reihe von Tumoren zu untersuchen, um zu untersuchen, ob ein Mangel an p53 tatsächlich die Spiegel des schützenden Pin1 in diesen Tumoren erhöht – wodurch die Tumore anfällig für Pin1-Inhibitoren werden. Die Wissenschaftler werden auch versuchen, die Funktion von Pin1 bei der Zellteilung im Detail zu verstehen.

"Wir verstehen immer noch nicht genau, was Pin1 tut", sagte Means. „Es kann eine Begleitfunktion haben, indem es Zellzyklus-Kontrollmolekülen hilft, den richtigen Ort in der Zelle zu erreichen, aber wir wissen auch, dass es viele verschiedene Proteine ​​in der Zelle bindet, was darauf hindeutet, dass es wahrscheinlich viele Funktionen hat.“

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