Frühe Tests bei Patienten zeigen, dass die Gentherapie für Hämophilie B sicher und potenziell wirksam erscheint

Frühe Tests bei Patienten zeigen, dass die Gentherapie für Hämophilie B sicher und potenziell wirksam erscheint
Frühe Tests bei Patienten zeigen, dass die Gentherapie für Hämophilie B sicher und potenziell wirksam erscheint
Anonim

VERÖFFENTLICHUNG MIT EMBARGO - bis 17:00 Uhr EST, 1. März 2000

Philadelphia, Pa. - Forscher unter der Leitung von Ärzten des Children's Hospital of Philadelphia berichteten von ermutigenden ersten Ergebnissen bei Patienten für eine neuartige Gentherapie, die den klinischen Verlauf der Blutungsstörung Hämophilie B verbessern soll. Von drei erwachsenen Patienten, die erh alten wurden Niedrige Dosen eines nützlichen Gens zeigten alle Hinweise darauf, dass das Gen in den Muskel übertragen wurde, und keiner der Patienten zeigte Anzeichen von Nebenwirkungen."Diese aufregende neue Behandlung bietet die Möglichkeit, schwere Hämophilie B durch ein relativ nicht-invasives Verfahren in eine mildere Form der Krankheit umzuwandeln", sagte Katherine A. High, M.D., Direktorin für hämatologische Forschung am Children's Hospital of Philadelphia, und der leitender Autor der Studie. Forscher des Children’s Hospital und des Stanford University Medical Center berichteten in der Märzausgabe von Nature Genetics über ihre ersten Ergebnisse.

Drei erwachsenen Patienten wurden niedrige Dosen des Adeno-assoziierten Virus (AAV) injiziert, eines harmlosen menschlichen Virus, das modifiziert wurde, um genetische Anweisungen zur Herstellung des Blutgerinnungsproteins Faktor IX zu enth alten. Es war das erste Mal, dass ein AAV-Vektor (ein Gentransportvehikel) in den Skelettmuskel von Patienten, in diesem Fall den Oberschenkel, eingeführt wurde. Da sie aufgrund eines genetischen Defekts nicht in der Lage sind, genügend eigenen Gerinnungsfaktor zu produzieren, benötigen Patienten mit schwerer Hämophilie in der Regel häufige Infusionen mit extern produziertem Faktor, um sie vor schmerzhaften Gelenkschäden und lebensbedrohlichen inneren Blutungen zu schützen.In den ersten 100 Tagen nach der Gentherapie benötigten zwei der drei Patienten signifikant weniger des infundierten Gerinnungsfaktors, um Hämophilie-Symptome zu behandeln. Laut Catherine S. Manno, M.D., Hämatologin am Children’s Hospital of Philadelphia und Hauptprüferin der klinischen Studie in diesem Krankenhaus, traten bei keinem der behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Hämophilie wird als schwer eingestuft, wenn ein Patient nicht in der Lage ist, mindestens ein Prozent des normalen Gerinnungsfaktors zu produzieren. Selbst eine sehr niedrige Dosis des Vektors führte bei einem Patienten zu Faktor-IX-Spiegeln von über einem Prozent, was die Forscher überraschte. „Dies ist besser, als wir aufgrund unserer Tierstudien vorhergesagt haben, und es könnte darauf hindeuten, dass diese Gentherapie beim Menschen effizienter ist als bei anderen Arten“, sagte Dr. High. „Wir befinden uns in der Anfangsphase der Anwendung der Gentherapie beim Menschen, aber unsere Ergebnisse verstärken die Möglichkeit, dass dieser Ansatz Patienten mit anderen genetischen Erkrankungen helfen kann."

Hämophilie B ist eine erbliche Blutgerinnungsstörung, die weltweit etwa 1 von 30.000 Männern betrifft. Ein Defekt in einem einzelnen Gen führt zu einem Mangel an einem Gerinnungsprotein, Faktor IX, was zu spontanen Blutungsepisoden führen kann, die manchmal lebensbedrohlich sind. Die beiden Hauptformen der Krankheit sind Hämophilie A und Hämophilie B, die durch einen Mangel an Blutgerinnungsfaktor VIII bzw. IX verursacht werden. Hämophilie B, das Ziel der aktuellen Forschung, ist etwa ein Viertel so häufig wie Hämophilie A und tritt bei schätzungsweise 5.000 Männern und Jungen in den Vereinigten Staaten auf. Beide Formen der Krankheit werden durch die Infusion von Gerinnungsproteinen behandelt, entweder rekombinant oder aus Transfusionen stammend. Die Infusionen sind jedoch teuer, häufig (einmal pro Woche oder öfter) und regen manchmal das Immunsystem an, hemmende Antikörper zu produzieren, die den Nutzen der Behandlung neutralisieren können.

Die humane Gentherapie, die sowohl am Children’s Hospital of Philadelphia als auch am Stanford University Medical Center durchgeführt wird, baut auf den früheren bahnbrechenden Untersuchungen der Forscher an Mäusen und Hunden auf.Im Januar 1999 veröffentlichte die Gruppe von Dr. High eine Studie in Nature Medicine, die zeigte, dass die Gentherapie eine langfristige Verbesserung der natürlich vorkommenden Hämophilie B bei Hunden erreichte. Dies war der erste Fall, in dem die Gentherapie bei einem Großtier eine nachh altige Korrektur eines Gendefekts bewirkte. Die Gentherapie erzeugte bei den Hunden Gerinnungsfaktorspiegel, die therapeutisch wären, wenn sie beim Menschen gefunden würden; Diese vorteilhaften Ergebnisse h alten fast drei Jahre nach der einmaligen Behandlung an. Mark Kay, M.D., Ph.D., jetzt Dr. Highs Mitarbeiter an der Stanford University School of Medicine und Hauptautor der aktuellen Studie, hatte getrennte, aber ähnliche Ergebnisse bei Hunden gleichzeitig mit Dr. High in derselben Ausgabe von veröffentlicht Naturheilkunde. Der leitende Prüfarzt der aktuellen klinischen Studie in Stanford ist Bert Glader, M.D., Ph.D.; Dr. Kay ist Co-Principal Investigator in Stanford.

Wie bei jeder Gentherapie spielt der Vektor eine entscheidende Rolle, der Wirkstoff, der die therapeutischen Gene an eine Stelle im Körper des Patienten bringt.Der hier verwendete Vektor war ein Adeno-assoziierter Virus (AAV)-Vektor, der aus einem menschlichen Virus entwickelt wurde, dem die meisten Menschen in der Kindheit ausgesetzt sind und von dem nicht bekannt ist, dass er Krankheiten verursacht. Es wurde von Avigen, Inc. hergestellt, einem Biotechnologieunternehmen, dessen Wissenschaftler an der Studie mitgearbeitet haben.

Da bekannt ist, dass andere Vektoren, die in der menschlichen Gentherapie verwendet werden, unerwünschte Immunreaktionen bei Patienten stimulieren, überwachten die Forscher die Patienten in dieser klinischen Studie genau auf mögliche Nebenwirkungen und fanden keine Toxizität nach der Verabreichung der Gentherapie. Zwei weitere Sicherheitsaspekte werden in der aktuellen Studie untersucht: ob unbeabsichtigt Material des AAV-Vektors in Keimbahnzellen (Spermien, die genetisches Material zum Zeitpunkt der Empfängnis an die Nachkommen übertragen) gelangt und ob Antikörper gebildet werden, die die Wirkung des AAV hemmen Gerinnungsprotein. "Bei diesen ersten Patienten scheint unser Gentherapie-Ansatz in allen drei Bereichen sicher zu sein", sagte Dr. Manno.

Zwei Patienten in einer Gruppe mit mittlerer Dosis haben seitdem Injektionen des Vektors erh alten. Im weiteren Verlauf der klinischen Studie wird dieser Kohorte ein dritter Patient hinzugefügt, zusammen mit drei Patienten in einer Hochdosisgruppe. Die Sicherheit wird zusammen mit der Wirksamkeit höherer Dosen weiterhin genau überwacht. „Unser Ziel ist es, eine Dosis zu identifizieren, bei der alle Patienten Faktor-IX-Spiegel von über einem Prozent produzieren“, sagte Dr. Manno. "Dies könnte ihre Hämophilie in eine mildere Form bringen und einen wirklichen Unterschied in ihrem Leben bewirken."

Das Children’s Hospital of Philadelphia, das erste Kinderkrankenhaus des Landes, ist führend in der Patientenversorgung, Bildung und Forschung. Dieses multispezialisierte Krankenhaus mit 373 Betten bietet umfassende pädiatrische Dienstleistungen, einschließlich häuslicher Pflege, für Kinder von vor der Geburt bis zum Alter von 19 Jahren. Das Krankenhaus ist das zweitgrößte in den Vereinigten Staaten unter allen Kinderkrankenhäusern in Bezug auf die Gesamtforschungsförderung der National Institutes of He alth.

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