Forscher verbinden genetischen Defekt mit "Head-Rush"-Störung

Forscher verbinden genetischen Defekt mit "Head-Rush"-Störung
Forscher verbinden genetischen Defekt mit "Head-Rush"-Störung
Anonim

Wir machen das jeden Tag unzählige Male – nach dem Sitzen oder Liegen aufstehen. Bei Patienten mit orthostatischer Intoleranz verursacht diese einfache Aktion jedoch Herzrasen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und sogar Ohnmacht. Kurz gesagt, ein "Kopfrausch", der einfach nicht enden will.

Jetzt haben Forscher des Vanderbilt University Medical Center den ersten genetischen Defekt bei diesem Syndrom identifiziert – eine Mutation, die den Norepinephrin-Transporter lähmt. Diese Entdeckung ist doppelt aufregend, da sie die erste Mutation in dieser Familie von Transportproteinen darstellt, die mit einer menschlichen Krankheit in Verbindung gebracht wurde.

Die Ergebnisse, über die am 24. Februar im New England Journal of Medicine berichtet wurde, bieten eine neue Erklärung für einige Formen der orthostatischen Intoleranz und schlagen verschiedene Behandlungsstrategien für dieses häufige klinische Problem vor. „Die Entdeckung dieses Gendefekts könnte zu einem neuen Verständnis der Blutdruckkontrolle führen und wie extreme Blutdruckschwankungen unregelmäßige Herzrhythmen verursachen können. dieser Befund könnte auch zu neuen Erkenntnissen über die Mechanismen dieser Medikamente führen", sagte Dr. Claude Lenfant, Direktor des National Heart, Lung, and Blood Institute.

Orthostatische Intoleranz, gekennzeichnet durch einen Anstieg der Herzfrequenz (mindestens 30 Schläge pro Minute) beim Stehen, betrifft mehr als 500.000 Menschen – mehr Frauen als Männer – in den Vereinigten Staaten. Es ist die häufigste Störung des autonomen Nervensystems, des Systems, das den Blutdruck und die Herzfrequenz sofort anpasst, um der Anziehungskraft der Schwerkraft beim Aufstehen entgegenzuwirken.Orthostatische Intoleranz hat andere Namen, darunter Soldatenherz, neurozirkulatorische Asthenie und Mitralklappenprolaps, und sie hat viele Ähnlichkeiten mit dem chronischen Erschöpfungssyndrom.

Eine der biochemischen Unregelmäßigkeiten der orthostatischen Intoleranz sind hohe Blutspiegel des Neurotransmitters Norepinephrin.

"Wenn Norepinephrin hoch ist, gibt es wirklich nur zwei Erklärungen - entweder wird viel mehr von Neuronen freigesetzt oder es wird viel weniger abgebaut", sagte Dr. David Robertson, Professor für Medizin, Pharmakologie, und Neurologie und Direktor des Klinischen Forschungszentrums.

Die meisten Versuche, die abnormalen Norepinephrinspiegel zu erklären, die bei orthostatischer Intoleranz beobachtet wurden, konzentrierten sich auf Veränderungen in seiner Freisetzung aus Neuronen. Robertson und seine Kollegen im Autonomic Dysfunction Center entschieden sich, die andere Seite der Gleichung zu betrachten und zu fragen, ob es Änderungen bei der Entfernung von Norepinephrin gab.

"Das wurde nicht wirklich gemacht", sagte Robertson. "Als wir nachsahen, stellten wir fest, dass bei einem signifikanten Prozentsatz der Patienten mit orthostatischer Intoleranz eine reduzierte Norepinephrin-Clearance vorlag."

Der Norepinephrin-Transporter, eine Art molekularer Staubsauger, ist das Molekül, das den größten Teil des freigesetzten Norepinephrins aus der Synapse entfernt, was Robertson zu der Vermutung veranlasst, dass es bei einigen Patienten mit orthostatischer Intoleranz fehlerhaft sein könnte. Als er auf einen Patienten traf, dessen eineiige Zwillingsschwester ebenfalls Symptome einer orthostatischen Intoleranz aufwies, erkannte er die Chance, nach einem Gendefekt zu suchen.

Robertson tat sich mit Randy D. Blakely, Ph.D., Allan D. Bass Professor für Pharmakologie und Direktor des Center for Molecular Neuroscience, zusammen, um nach Mutationen im Norepinephrin-Transporter-Gen zu suchen. Blakely war 1991 am Klonen des Norepinephrin-Transporters beteiligt und hat ihn und verwandte Neurotransmitter-Transporter seitdem untersucht.

Nancy L. Flattem, eine Medizinstudentin in Blakelys Gruppe, suchte nach einer Mutation, indem sie DNA aus dem Blut des ursprünglichen Patienten isolierte, das Norepinephrin-Transporter-Gen sequenzierte und es mit der normalen Sequenz verglich.Sie fand eine Mutation, die einen „Buchstaben“des DNA-Codes veränderte und zu einem Transportprotein führte, das nicht mehr funktionierte.

Die Patientin ist 'heterozygot' für die Mutation, was bedeutet, dass sie eine normale Kopie des Norepinephrin-Transportergens und eine Kopie mit der Mutation hat. Flattem untersuchte auch DNA-Proben von der Mutter der Patientin und neun Geschwistern und stellte fest, dass die Mutter und vier Geschwister (einschließlich der Zwillingsschwester) ebenfalls heterozygot für die Mutation waren.

Während Flattem die DNA-Sequenz untersuchte, untersuchte Dr. John R. Shannon, Ausbilder für Medizin, die kardiovaskulären Reaktionen bei den Familienmitgliedern. Diejenigen, die die Transporter-Mutation gemeinsam haben, teilen auch die Merkmale einer durch orthostatische Intoleranz erhöhten Herzfrequenz und erhöhten Noradrenalinspiegel beim Stehen.

Die Verknüpfung eines genetischen Defekts im Norepinephrin-Transporter mit einer orthostatischen Intoleranz ist signifikant, sagte Robertson. „Es lenkt unser Verständnis dieser Störung in eine neue Richtung und lenkt unsere Aufmerksamkeit für Behandlungsoptionen auf völlig andere Arten von Medikamenten."

Die spezielle Transporter-Mutation, die die Forscher fanden, war bei keiner der 254 nicht verwandten Personen vorhanden, einschließlich normaler Kontrollpersonen und Patienten mit orthostatischer Intoleranz, was darauf hinweist, dass sie nicht alle Fälle von orthostatischer Intoleranz erklärt. Robertson und Blakely glauben, dass Mutationen in anderen Regionen des Transporters und in anderen Genen mit orthostatischer Intoleranz in Verbindung gebracht werden.

"Was nur Spekulationen waren, hat jetzt eindeutig einen Rahmen, um andere adrenerge (Noradrenalin-verwandte) Gene bei orthostatischer Intoleranz sorgfältig zu untersuchen", sagte Blakely.

Die Ergebnisse sind auch wichtig, da sie erstmals einen genetischen Defekt eines Neurotransmitter-Transporters mit einer klinischen Erkrankung in Verbindung bringen.

"Wir denken, dass dies die Spitze eines Eisbergs in Bezug auf Transporterdefekte ist", sagte Blakely. „Es gibt eine große Anzahl von Kandidatenmutationen (von Genetikern katalogisiert) im Norepinephrin-Transporter-Gen, die klinisch relevant sein könnten.Und natürlich hat der Norepinephrin-Transporter seine Brüder und Schwestern in der Genfamilie – wie die Serotonin- und Dopamin-Transporter – die noch nicht genetisch mit klinischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden, die aber als Hauptziele für Antidepressiva und Kokain dienen.“

Die Studien wurden vom National Heart, Lung, and Blood Institute, dem National Institute of Mental He alth, der NASA (Astronauten leiden bei der Rückkehr zur Erde unter orthostatischer Intoleranz) und Vanderbilts Nathan Blaser Shy-Drager Research Program unterstützt.

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