Gentransfer verbessert die Funktion alternder Herzen bei Tieren

Gentransfer verbessert die Funktion alternder Herzen bei Tieren
Gentransfer verbessert die Funktion alternder Herzen bei Tieren
Anonim

Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) haben gezeigt, dass es möglich ist, die Herzfunktion bei alternden Ratten zu verbessern, indem zusätzliche Kopien eines Schlüsselgens über Gentherapietechniken an den Herzmuskel abgegeben werden. In der Circulation-Ausgabe vom 22. Februar berichtet das Team, dass die Übertragung zusätzlicher Kopien des Gens SERCA2a direkt in die Herzen alternder Ratten eine typische funktionelle Anomalie alternder Herzen, die als diastolische Dysfunktion bezeichnet wird, lindert, eine Unfähigkeit des Herzmuskels, sich normal zu entspannen. Frühere Forschungen an Tieren und menschlichen Herzmuskelzellen haben gezeigt, dass eine Erhöhung von SERCA2a die Funktion bei tatsächlicher Herzinsuffizienz verbessern könnte, aber diese Studie ist die erste, die zeigt, dass eine Veränderung der Genexpression die häufigeren Herzanomalien im Zusammenhang mit normalem Altern verbessern könnte.

"Da unsere Bevölkerung in den kommenden Jahren weiter altert, wissen wir, dass wir immer mehr Menschen mit Herzinsuffizienz sehen werden, die in diesem Land bereits die häufigste Ursache für Krankenhausaufenth alte bei Menschen über 65 ist “, sagt Roger Hajjar, MD, vom MGH Cardiovascular Research Center (CVRC), dem leitenden Autor der Veröffentlichung. "Das Wissen, dass eine Erhöhung der SERCA2a-Genexpression die Funktion des alternden Herzens verbessern könnte, gibt uns ein Ziel für Therapien, die verhindern könnten, dass Menschen zu einer Herzinsuffizienz fortschreiten."

Hajjar fügt hinzu, dass solche Therapien auf neuen Medikamenten basieren könnten, die den von SERCA2a kontrollierten Prozess beeinflussen könnten, oder neue gentherapeutische Ansätze mit Verabreichungsvektoren nutzen könnten, von denen sich einige derzeit in der Entwicklung befinden und die versprechen, effektiver und sicherer zu sein als die Adenovirus-basiertes System, das in dieser Studie verwendet wurde. Er betont auch, dass es keineswegs sicher ist, dass diese Tierergebnisse auf menschliche Patienten übertragen werden, und dass zusätzliche Forschung erforderlich ist, um die aktuellen Ergebnisse zu überprüfen und weiterzuverfolgen.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienz ist der Herzmuskel geschwächt und kann nicht effektiv pumpen, wodurch Flüssigkeiten in das Kreislaufsystem und manchmal in die Lunge zurückfließen können. Herzinsuffizienz ist ein wachsendes Gesundheitsproblem in den Industrieländern, wobei in den USA jedes Jahr mehr als 400.000 Menschen diagnostiziert werden. Während die Todesfälle durch koronare Herzkrankheit in den letzten Jahren zurückgegangen sind, nehmen die Todesfälle durch Herzinsuffizienz zu – mehr als das Doppelte von 1979 bis 1995.

Bei einer echten Herzinsuffizienz funktioniert der geschwächte Herzmuskel während des gesamten Herzschlagzyklus schlecht – sowohl in der Kontraktionsphase (systolisch) als auch in der Entspannungsphase (diastolisch). Bei einer beträchtlichen Anzahl älterer Menschen (40 Prozent der über 60-Jährigen) zieht sich das Herz jedoch normal zusammen, aber die Entspannungsphase ist abnormal, ein Problem, das als diastolische Dysfunktion bezeichnet wird. Diese Patienten zeigen einige Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz und viele entwickeln sich zum vollständigen Syndrom.

Es ist allgemein bekannt, dass Herzinsuffizienzen nicht richtig mit Kalzium umgehen, einem Mineral, das eine Schlüsselrolle bei der Kontraktion jeder Muskelzelle spielt.Innerhalb der Zelle wird Kalzium in einer Struktur gespeichert, die als sarkoplasmatisches Retikulum (SR) bezeichnet wird; Wenn es als Reaktion auf die entsprechenden Signale freigesetzt wird, bewirkt Kalzium, dass sich die Muskelzellen zusammenziehen. Nach der Kontraktion kehrt Calcium über eine molekulare Calciumpumpe, das SERCA2a-Protein, zum SR zurück. Frühere Forschungen am MGH und anderswo deuteten stark darauf hin, dass eine verminderte Funktion der SERCA2a-Pumpe mit Herzinsuffizienz und diastolischer Dysfunktion verbunden war. Während neuere Studien die Hypothese stützen, dass eine erhöhte Expression des SERCA2a-Gens die Funktion eines versagenden Herzens verbessern könnte, wurde noch nicht getestet, ob die gleiche Strategie diastolische Dysfunktion lindern könnte.

In der aktuellen Studie wurden zusätzliche Kopien des SERCA2a-Gens, eingefügt in einen standardmäßigen experimentellen viralen Vektor, über einen chirurgisch implantierten Katheter direkt in die Herzen von ge alterten Ratten (26 Monate alt) eingebracht. Drei andere Gruppen von Ratten wurden zu Vergleichszwecken verwendet: ge alterte Ratten, die einer ähnlichen Operation unterzogen wurden, ohne einen Vektor zu erh alten; ge alterte Ratten, die den Vektor ohne das SERCA2a-Gen erhielten, und erwachsene Ratten (6 Monate alt), die operiert wurden, aber keinen Vektor erhielten.

Zwei Tage nach den Eingriffen wurden die Spiegel und die Aktivität des SERCA2a-Proteins sowie verschiedene Herzfunktionen gemessen. Beide Gruppen alter Ratten, die das SERCA2a-Gen nicht erhielten, zeigten im Vergleich zu den erwachsenen Ratten die typischen Beeinträchtigungen der Entspannung, aber keine Anomalien der systolischen Funktion. Bei den ge alterten Ratten, denen das SERCA2a-Gen verabreicht wurde, verbesserte sich die diastolische Funktion signifikant, obwohl einige Messungen nicht auf die Werte zurückkehrten, die bei erwachsenen Ratten beobachtet wurden.

"Derzeit sind die Behandlungsmöglichkeiten für diastolische Dysfunktion sehr begrenzt", sagt Hajjar. "Diese Ergebnisse weisen auf mögliche Wege zur Behandlung dieses sehr bedeutsamen Problems hin, das aus dem Alterungsprozess selbst resultiert und nicht aus einer bestimmten Krankheit."

Hajjars Co-Autoren sind Ulrich Schmidt, MD, PhD, Erstautor; Federica del Monte, MD, PhD; Michael Miyamoto, MD; Takashi Matsui, MD, PhD, und Anthony Rosenzweig, MD, alle vom MGH CVRC; und Judith Gwathmey, VMD, PhD, vom Boston University Medical Center.Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of He alth, der Doris Duke Charitable Foundation und der American Federation of Aging Research unterstützt.

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