Fotorezeptor-Genmutationen verursachen degenerative Augenerkrankungen

Fotorezeptor-Genmutationen verursachen degenerative Augenerkrankungen
Fotorezeptor-Genmutationen verursachen degenerative Augenerkrankungen
Anonim

1. Februar 2000 – HHMI-Forscher haben die Ursache des verstärkten S-Zapfen-Syndroms (ESCS) entdeckt, einer Störung, die die Betroffenen empfindlich auf blaues Licht und anfällig für die Entwicklung von Nachtblindheit in einem frühen Alter macht.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Val C. Sheffield, einem HHMI-Forscher am University of Iowa College of Medicine, entdeckte, dass 94 Prozent der DNA-Proben von ESCS-betroffenen Personen Mutationen in NR2E3 aufwiesen, einem Photorezeptor-Gen, das ebenfalls ist bekannt als PNR (Photorezeptor-spezifischer Kernrezeptor).

Das Forschungsteam, zu dem auch die Hauptautorin Neena B.Haider, ein vom HHMI unterstützter Doktorand im Labor von Sheffield, Samuel G. Jacobson vom Scheie Eye Institute der University of Pennsylvania, Edwin M. Stone von der Abteilung für Augenheilkunde in Iowa und andere Mitarbeiter veröffentlichten ihre Ergebnisse im Februar 2000 Ausgabe der Zeitschrift Nature Genetics.

Fotorezeptoren sind spezialisierte lichtempfindliche Nervenzellen, die die Netzhaut auskleiden. Menschen haben zwei Arten von Photorezeptoren, die Stäbchen und Zapfen genannt werden. Stäbchen vermitteln Schwarz-Weiß-Sehen und werden hauptsächlich nachts verwendet. Tagsüber ist der Mensch jedoch für das Farbsehen auf Zapfen angewiesen. Es gibt drei Arten von Zapfen – rot, grün und blau – die für verschiedene Lichtwellenlängen empfindlich sind.

ESCS ist eine seltene degenerative Erkrankung der Netzhaut. Patienten mit ESCS leiden an Nachtblindheit und erhöhter Blaulichtempfindlichkeit. Diese Beobachtungen veranlassten die Forscher zu der Vermutung, dass ESCS durch Fehler in der frühen Entwicklung der Photorezeptoren verursacht wird, die zu einer Überfülle an blauen Zapfen im Verhältnis zur Anzahl an roten und grünen Zapfen führen.

Sheffields Labor, das sich auf die Identifizierung von Genen konzentriert, die menschliche Erbkrankheiten verursachen, insbesondere Erbblindheit, entdeckte die ESCS-Mutationen während der Untersuchung einer anderen Netzhauterkrankung namens Bardet-Biedl-Syndrom (BB).

Während sie verschiedene Regionen des Genoms sequenzierten, die mit BB assoziiert sind, entdeckten sie ein Gen namens PNR. Das Gen schien ein interessanter Kandidat für BB zu sein, da es im Auge exprimiert wird, aber Sheffield und seine Kollegen konnten bei Patienten mit BB keine PNR-Mutationen finden. Sie hielten PNR jedoch für einen guten Kandidaten für andere Augenkrankheiten, also untersuchten sie fast 400 DNA-Proben von Menschen mit anderen Augenkrankheiten und fanden zwei Proben, die möglicherweise eine PNR-Mutation enthielten.

"Interessanterweise hatten diese Patienten ESCS", erinnert sich Sheffield. "Nun hatten wir eine Hypothese, dass Mutationen in diesem Gen dieses spezifische Syndrom verursachen."

Um ihre Stichprobengröße zu erhöhen, testeten sie 35 ESCS-betroffene Personen aus 29 Familien und erhielten Proben von Mitarbeitern. „Und siehe da, wir fanden heraus, dass fast jede Probe eine Mutation aufwies“, bemerkt Sheffield.

Sheffield und seine Kollegen fanden auch heraus, dass die Expression von NR2E3 spezifisch für die Kernschicht der Netzhaut ist, die von den Kernen der Photorezeptoren ausgekleidet ist.

"Eine Menge interessanter Biologie entsteht aus seltenen Krankheiten und seltenen Mutationen", sagt Sheffield. "Ich denke, das Hauptinteresse an dieser Arbeit wird die Einsicht sein, die sie zum Verständnis der Signalwege beitragen könnte, die den Zelltyp in der embryonalen Netzhaut bestimmen." Im Moment wissen Forscher nicht, wie Vorläufer-Photorezeptoren ihren endgültigen Zelltyp erreichen.

"ESCS ist interessant, was es bedeuten könnte, wie Photorezeptormuster und Schicksal im Auge aufgebaut werden", sagt Contance Cepko, eine HHMI-Forscherin an der Harvard Medical School, die einen begleitenden News & Views-Artikel in Nature verfasst hat Genetik. „Die Entdeckung jeder Mutation, die diesen Prozess beeinflusst, ist wichtig.“

Die Entdeckung der molekularen Signale, die bestimmen, warum eine Zelle zu einem Stäbchen oder einem Zapfen wird und wie Zapfenzellen blau-, grün- oder rotempfindlich werden, sind wichtige Fragen bei der Untersuchung der Augenentwicklung."Diese Krankheit kann einige Antworten auf diese Fragen liefern", sagt Sheffield. „Jetzt haben wir eine Mutation und ein Gen gefunden, die darauf hindeuten, dass NR2E3 eines der Signalgene in der Netzhautentwicklung ist.“

Wie bei den meisten wissenschaftlichen Entdeckungen werfen die Ergebnisse dieser Abhandlung jetzt mehr Fragen als Antworten auf. Wenn Signalisierungsfehler in der Expression von NR2E3 die Ursache von ESCS sind, wie könnte dies passieren? Eine Hypothese ist, dass Kegelzellen standardmäßig blau werden, es sei denn, sie erh alten ein Signal, um rot oder grün zu werden. Eine andere Hypothese ist, dass NR2E3-Mutationen das Schicksal eines Photorezeptors verändern und dazu führen, dass Zellen, die sich normalerweise als Stäbchen entwickeln würden, stattdessen zu Zapfen werden.

Um herauszufinden, was bei ESCS-Patienten wirklich passiert, müssen die Forscher möglicherweise auf ein Tiermodell der Erkrankung warten, sagt Cepko.

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