Neue molekulare "Wünschel"-Technik könnte Forscher schneller und präziser zu wichtigen Arzneimittelzielen führen

Neue molekulare "Wünschel"-Technik könnte Forscher schneller und präziser zu wichtigen Arzneimittelzielen führen
Neue molekulare "Wünschel"-Technik könnte Forscher schneller und präziser zu wichtigen Arzneimittelzielen führen
Anonim

SEATTLE - Bei der Suche nach Öl könnte man wahllos bohren, aber wenn man in ölreichen Gebieten wie Texas oder dem Nahen Osten beginnt, sind die Erfolgschancen viel höher.

Traditionell mussten Pharmaforscher bei der Suche nach molekularen "Ölfeldern" wahllos bohren - Schlüsselstellen auf Proteinoberflächen, die für die Arzneimittelabgabe anvisiert werden sollten. Ein Molekularingenieur am Fred Hutchinson Cancer Research Center hat jedoch eine Art "Wünschel"-Technik entwickelt, die Forscher schnell und präzise zu Bereichen von funktionellem Interesse an Proteinen führen könnte, die für die Arzneimittelentwicklung entscheidend sind.

Die Ergebnisse werden in einem Artikel von Jefferson Foote, Ph.D., stellvertretendes Mitglied der Humanbiology Division des Hutchinson Center, am 1. Februar in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht. Anandi Raman, ehemals am Hutchinson Center, war ebenfalls Autor der Zeitung. Die Forschung wurde von der National Science Foundation finanziert.

Im Mittelpunkt von Footes Entdeckung steht ein jahrhunderte altes, grundlegendes technisches Konzept, das als "Hauptträgheitsachsen" bezeichnet wird, ein mathematisches Konstrukt, das zur Beschreibung der dreidimensionalen Eigenschaften eines Objekts verwendet wird. Alle Objekte haben je nach Form eine oder mehrere Achsen, um die sie sich frei drehen können. Ein Kreisel ist mit seiner Trägheitsachse ausgerichtet; ein Einkaufswagen mit wackelndem Rad nicht.

Als Foote die Hauptträgheitsachsen in einer Vielzahl von Proteinstrukturen untersuchte, fand er, dass ihre Achsen Bereiche kreuzten, die für die biologische Funktion am kritischsten sind, von Antigenbindungsstellen von Antikörpern bis zu den katalytischen Stellen von Enzymen.

"Wenn Sie ein neu entdecktes Molekül haben und herausfinden möchten, was es tut und wo seine wichtigen Teile sind, erfahren Sie hier, wo Sie mit der Suche beginnen müssen. Es grenzt die Suche ein, bevor Sie überhaupt beginnen", sagt Foote, die auch eine starke Korrelation zwischen Trägheitsachsen und molekularen Regionen fanden, die zur Bindung von DNA, Protease-Inhibitoren und Virusproteinen verwendet werden.

"Die Hauptachsen streifen nicht nur die Bindungsstelle; immer wieder stellte ich fest, dass mindestens eine direkt durch den Teil des Proteins verläuft, der für die Bindung an eine Vielzahl von Liganden am wichtigsten ist, von DNA zu Vitaminen“, sagt Foote, ebenfalls Assistenzprofessor für Immunologie an der University of Washington School of Medicine.

Zum Beispiel wurde bei der Berechnung der Hauptträgheitsachsen von p53, einem Tumorsuppressorgen, eine Achse gefunden, die Aminosäure 248 schneidet, die Stelle der häufigsten genetischen Mutation bei menschlichem Krebs.

Medikamente wirken, indem sie mit einem Zielmolekül oder -protein interagieren, das für grundlegende Körperprozesse von entscheidender Bedeutung ist, von der Blutgerinnung bis zur Insulinproduktion.Typischerweise fügt sich das Wirkstoffmolekül in eine sp altartige Bindungsstelle am Zielprotein ein, ähnlich wie ein Schlüssel in ein Schloss passt. Sobald es gebunden ist, verstärkt oder hemmt das Medikament die normale Funktion des Zielproteins. Das Auffinden des Teils des Proteins, der die Bindungsstelle bildet, ist entscheidend für das Arzneimitteldesign.

Foote hat eine Patentanmeldung für seine Methode zur Lokalisierung funktioneller Proteinregionen eingereicht. Diese aufkommende Technologie kann nicht nur zum Auffinden von Wirkstoffzielen, sondern auch zur Entwicklung von Molekularmodellierungssoftware verwendet werden, um die Suche so viel einfacher zu machen.

Anmerkung des Herausgebers: Kopien des Artikels „A Relation Between the Principal Axes of Inertia and Ligand Binding“sind für Reporter vom PNAS Office of News and Public Information, (202) 334-2138 oder bei pnasnews erhältlich @nas.edu.

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