Wirbelsäulenerkrankungen können durch zusätzliche Gene vereitelt werden, schlägt eine Studie vor

Wirbelsäulenerkrankungen können durch zusätzliche Gene vereitelt werden, schlägt eine Studie vor
Wirbelsäulenerkrankungen können durch zusätzliche Gene vereitelt werden, schlägt eine Studie vor
Anonim

COLUMBUS, Ohio - Forscher sind der Behandlung von spinaler Muskelatrophie (SMA), der häufigsten erblichen Ursache für Kindersterblichkeit, einen Schritt näher gekommen.

In einer neuen Studie an Mäusen fanden Wissenschaftler heraus, dass das Einfügen zusätzlicher Kopien eines bestimmten Gens den Mäusen half, ausreichende Mengen eines Proteins namens SMN zu produzieren. Geringe Mengen dieses Proteins verursachen SMA. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung der Expression dieses Gens eines Tages eine Strategie zur Behandlung menschlicher SMA-Patienten bieten könnte, sagte Arthur Burghes, Mitautor der Studie und außerordentlicher Professor für medizinische Biochemie und Neurologie am Bundesstaat Ohio.

Die Forschung erscheint in der Februar-Ausgabe der Zeitschrift Human Molecular Genetics.

SMA ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Das bedeutet, dass jeder Elternteil ein Chromosom ohne SMN1 und ein Chromosom mit SMN1 hat. Ihre Nachkommen haben eine Chance von eins zu vier, die Chromosomen zu bekommen, denen SMN1 fehlt, und die Krankheit zu entwickeln.

SMA betrifft 1 von 10.000 Kindern und verursacht eine Verschlechterung der Nervenzellen im Rückenmark und im Hirnstamm. Diese Degeneration wird durch eine unzureichende Menge an Survival Moto Neuron (SMN)-Protein verursacht, das in den Motoneuronen vorhanden ist. Zwei Gene – SMN1 und SMN2 – stellen SMN her. Während SMN1 genug aus dem Protein macht, tut SMN2 dies nicht. Ohne genügend Protein können Motoneuronen nicht richtig funktionieren. Bei Patienten mit SMA fehlt das SMN1-Gen oder ist mutiert.

Aber durch die Erhöhung der Kopienzahl des SMN2-Gens in Mäusen wurden laut Burghes ausreichende Mengen des Proteins produziert.Der Anstieg von SMN2 kompensierte das fehlende SMN1-Gen. Genügend SMN-Protein wurde produziert und die Motoneuronen in den Mäusen entwickelten sich richtig.

"Mehr der SMN2-Gene – mindestens acht Kopien – schienen den Mangel an SMN1 in diesen Mäusen zu kompensieren", sagte er. „Die Erhöhung der Expression des SMN2-Gens könnte eine Strategie zur Behandlung von Patienten mit SMA darstellen.“

Burghes und seine Kollegen entwickelten zwei Mäusestämme, denen das SMN1-Gen fehlte. Mäuse haben normalerweise kein SMN2-Gen. Die Forscher entwickelten einen Mäusestamm, der nicht mehr als zwei Kopien des SMN2-Gens aufwies, und einen Mäusestamm mit acht bis 16 Kopien.

Die Mäuse mit einer oder zwei Kopien von SMN2 ahmten die niedrigen SMN-Proteinspiegel nach, die bei Menschen mit der schwersten Form von SMA gefunden wurden.

"Bei der Geburt schienen diese Mäuse genetisch normal zu sein", sagte Burghes. „Aber sie begannen sich innerhalb von zwei bis drei Tagen zu verschlechtern.Sie waren weniger aktiv und hatten Atembeschwerden. Sie entwickelten schließlich Zittern in ihren Gliedmaßen und starben innerhalb von vier bis sechs Tagen nach der Geburt. Dies steht im Gegensatz zu den Mäusen, die 8 Kopien des SMN2-Gens hatten – diese Mäuse waren normal."

Um den Verlust von Motoneuronen in jedem Mäusestamm zu bestimmen, opferten die Forscher einige der Tiere im Alter zwischen einem und fünf Tagen. Gewebeschnitte jeder Maus wurden in Paraffin konserviert und Motoneuronen unter einem Mikroskop gezählt.

"Wir fanden eine relativ normale Anzahl von Motoneuronen im Rückenmark aller einen Tag alten Mäuse, unabhängig von ihrer jeweiligen Menge des SMN2-Gens", sagte Burghes. „Doch am fünften Tag gab es einen dramatischen Verlust dieser Zellen bei den Mäusen mit nur einer oder zwei Kopien von SMN2.

"Dies deutet darauf hin, dass sich Motoneuronen in SMN-defizienten Mäusen normal entwickeln, aber in den späten Stadien der Krankheit absterben", sagte Burghes. Verglichen mit einer Gruppe gesunder, SMN-produzierender Mäuse produzierten die Tiere mit wenigen Kopien des SMN2-Gens 10- bis 20-mal weniger Protein.Am Ende der Studie waren zwei der Mäuse mit hohen Konzentrationen des SMN2-Gens 10 Monate alt und zeigten immer noch keine Anzeichen von SMA.

Mäuse, die eine große Anzahl des SMN2-Gens trugen, produzierten Proteinspiegel, die denen der gesunden Mäuse Burghes, die als Kontrollen verwendet wurden, entsprachen.

"Wenn die Entwicklung der Krankheit vom SMN-Proteinspiegel abhängt, ist es nicht verwunderlich, dass die Mäuse mit hohen SMN2-Spiegeln normal sind", sagte Burghes.

Forscher sind sich nicht sicher, warum Motoneuronen auf SMN angewiesen sind. Säuglinge, die mit der schwersten Form von SMA (SMA Typ I) geboren werden, entwickeln normalerweise in den ersten sechs Lebensmonaten Symptome und sterben normalerweise an Atemwegskomplikationen, bevor sie ihren zweiten Geburtstag erreichen. Babys, die mit der Zwischenform der Krankheit – SMA Typ II – geboren werden, entwickeln im Alter von 18 Monaten Symptome und erlangen nie die Fähigkeit zu laufen. Menschen, die mit Typ-III-SMA – der mildesten Form – geboren wurden, können bis weit ins Erwachsenen alter hineinleben, verlieren jedoch möglicherweise die Gehfähigkeit und entwickeln häufig Atemprobleme.

Die Finanzierung dieser Studie kam von den Families of Spinal Muscular Atrophy (FSMA); der Preston-Fonds; der Madison-Fonds; der Mathew-Fonds; die Muscular Dystrophy Association of America; die National Institutes of He alth; und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, einer deutschen Agentur für wissenschaftliche Forschung und Förderung.

Burghes war Co-Autor der Studie zusammen mit Umrao Monani, Daniel Coovert, Catia Andreassi und Thanh Le, alle in der Abteilung für Neurologie des Bundesstaates Ohio; Michael Sendtner, Sibylle Jablonka, Berthold Schrank und Wilfred Rossol, alle mit der Abteilung für Neurologie der Universität Würzburg in Würzburg, Deutschland; D. William Parsons und Thomas Prior, beide in der Abteilung für Pathologie des Staates Ohio; und Glenn Morris, mit der MRIC Biochemistry Group am N.E. Wales Institute in Wrexham, Vereinigtes Königreich.

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